一、Leber氏病一家族7例（论文文献综述）
元佳佳[1]（2020）在《基因治疗Leber’s遗传性视神经病变系列研究》文中指出研究背景Leber’s遗传性视神经病变（Leber’s hereditary optic neuropathy,LHON）是导致青少年双目失明的最常见疾病,目前临床上没有行之有效的治疗方法,基因治疗LHON是很有潜力和希望的方法。我们团队经过12年的研究,不断解决了一系列基因治疗LHON的技术难题,开展了基因治疗LHON的临床试验,于2011-2012年玻璃体腔注射AAV2-ND4治疗了9例LHON患者,直至术后7年复查仍有6例患者视力显着提高。为了进一步验证基因治疗的有效性和安全性,我们团队于2017-2018年间又进行了全球最大样本量的基因治疗LHON临床试验,这次临床试验总共治疗了159例LHON患者,其中还包括10例阿根廷病人,直至目前取得了非常高的安全性和有效性结果。随着研究的不断深入,为了进一步取得基因治疗更高的有效性,我们分析了多种因素,意识到AAV2-ND4载体是基因治疗有效性非常重要的决定因素。因此在前期临床试验的基础上将AAV2-ND4载体进一步完善。为了解决这一问题:我们改进了AAV2-ND4的结构,包括ND4的核酸序列（Nucleic Acid Sequence）、启动子（Promoter）和非编码序列（UTR）,根据这些结构,改进和构建了不同的病毒载体,对比研究它们的转染效率和功能,利用体外实验研究不同AAV2-ND4的转染效率,以及进入细胞线粒体的能力;利用动物实验检测不同AAV2-ND4的转染效率,外源性ND4在视网膜的表达效率。从中选择出安全性最好有效性最高的AAV2-ND4载体,为临床转化奠定基础。第一部分单次玻璃体腔注射AAV2-ND4治疗Leber’s遗传性视神经病变临床试验目的:评价单次玻璃体腔注射重组腺相关病毒2型-ND4（AAV2-ND4）治疗Leber’s遗传性视神经病变的安全性和有效性。方法:通过玻璃体腔注射AAV2-ND4(滴度1E1010vg/u L)0.05ml治疗159例经过基因诊断为11778G>A位点突变的Leber’s遗传性视神经病变的患者。在基因治疗后第1月,3月,6月以及12月进行临床随访观察,通过检查眼部和全身情况,以及实验室检测血液等项目,观察基因治疗后病人的安全性和有效性。结果:159例患者在基因治疗后眼部和全身均未出现严重不良反应及严重并发症。治疗后最佳矫正视力第1月的有效率为44.74%,第3月有效率为54.96%,第6月的有效率为63.78%,第12月的有效率为62.59%。结论:基因治疗Leber’s遗传性视神经病变是安全和有效的。基因治疗是目前Leber’s遗传性视神经病变的一种非常有潜力、有希望的治疗方法。第二部分AAV2-ND4治疗Leber’s遗传性视神经病变转染效率及作用机制的研究目的:通过研究对比,选择安全性和转染效率最高的AAV2-ND4,为基因治疗提供最佳载体。方法:构建4个不同启动子、目的基因序列及UTR的病毒载体,通过体内动物实验和体外实验研究不同AAV2-ND4病毒载体的表达。体外实验:体外培养293细胞,将4个不同的AAV2-ND4分别转染细胞,另设空白组对照,利用免疫荧光观察ND4的表达,利用实时定量PCR定量检测ND4的表达。体内动物实验:将AAV2-ND4注射到小鼠玻璃体腔,4周后取视网膜铺片,免疫荧光检测ND4在视网膜的表达,实时定量PCR进一步定量观察ND4的表达,检测各组小鼠视网膜ATP含量。通过体内和体外实验研究,我们可以对不同的AAV2-ND4的表达效率进行排序。结果:通过q PCR,免疫荧光,视网膜铺片及ATP浓度检测发现2号病毒,即CAG启动子,全长UTR和目的基因为（NC-012920.1）时,转染效率最佳。其次是1号病毒载体,即CMV启动子,全长UTR和目的基因（NC-012920.1）,有效性次之。结论:CAG启动子,全长UTR和目的基因（NC-012920.1）时,病毒载体的有效性最佳,这为下一步基因治疗leber’s遗传性视神经病变临床试验奠定了基础。
钟林庆[2]（2020）在《儿童自身炎症性疾病的诊治研究和发病机制的初步探讨》文中进行了进一步梳理第一部分目的:总结分析本中心诊治的单基因自身炎症性疾病（autoinflammatory diseases,AIDs）患儿的临床表现、基因型及治疗方法。方法:对2008年12月1日至2019年12月1日在本中心诊治的单基因AIDs患儿的临床资料、基因型和治疗方法进行回顾性分析。结果:（1）自2008年12月1日至2019年12月1日,本中心收治的单基因AIDs患儿共90例,其中2015年9月1日前确诊病例18例。这些患儿包括Ⅰ型干扰素病13例（14.5%）、炎症小体病36例（40.0%）、非炎症小体相关疾病39例（43.3%）和未分类综合征（ROSAH综合征）2例（2.2%）。男女比为46/44,其中17例患儿有阳性家族史,均为常染色体显性遗传性疾病。起病年龄自出生后至16周岁,中位起病年龄为1周岁;起病至确诊的时长3个月-14年,中位时长3.5年;规律就诊至确诊的时长2个月-14年,中位时长为6个月。共34例（37.8%）曾被误诊。（2）ADA2缺乏症的临床特点是反复发热,伴双下肢网状青斑,炎症指标升高,免疫球蛋白可减低,自身抗体阴性或低滴度阳性。其他Ⅰ型干扰素病的主要特点包括:①特殊类型的皮疹,包括冻疮样皮疹、网状青斑;②头颅钙化:可能随着疾病进展后出现;③合并亚临床甲状腺功能减退症;④炎症指标升高;⑤多种自身抗体阳性。炎症小体病和非炎症小体相关的疾病以反复发生的发热、皮疹、关节炎等为特征,炎症指标通常升高明显。Ⅰ型干扰素患儿主要应用Janus激酶抑制剂治疗,ADA2缺乏症和非炎症小体相关的疾病患儿主要应用肿瘤坏死因子-α抑制剂治疗,而因白介素1抑制剂在我国大陆地区尚未上市,炎症小体病的患儿无特效治疗。（3）本中心诊治了两例新的单基因AIDs——ROSAH综合征的患儿,他们的临床表现较为一致,突出表现是眼底病变和脾肿大。结论:（1）有特殊类型的皮疹,包括冻疮样皮疹、网状青斑,头颅钙化,合并亚临床甲状腺功能减退症,IgG显着升高的自身免疫病患者,需警惕Ⅰ型干扰素病的存在。（2）根据单基因AIDs的发病机制上所涉及的炎症通路,针对性地予以相应生物制剂治疗,可显着改善患儿症状和实验室指标。第二部分目的:以单基因AIDs之一的cryopyrin蛋白相关周期性综合征（cryopyrin-associated periodic syndrome,CAPS）为例,探索抗变态反应药物——曲尼司特,在治疗CAPS患儿中的疗效及安全性。方法:本部分为单中心的单臂前瞻性队列研究,以治疗3月后的自身炎症性疾病活动度指数（autoinflammatory diseases activity index,AIDAI）的减少程度为主要研究终点,以治疗1月后AIDAI的减少程度,治疗1月、3月后的C反应蛋白、红细胞沉降率、血白细胞、血小板的降低程度,治疗1月、3月后的医生关于疾病活动度VAS评分的改善情况,治疗过程中不良反应的发生情况为次要研究终点,对入组的CAPS患儿给予曲尼司特治疗3个月后,评估曲尼司特的疗效和安全性。结果:（1）本部分自2019年4月20日至2020年1月20日共入组并完成了 5例CAPS患儿的随访。在开始曲尼司特治疗前,1例患儿已用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白治疗1.5月,2例患儿已用小剂量糖皮质激素和沙利度胺治疗数年。在上述药物治疗不变的前提下,这三例患儿加用曲尼司特治疗。（2）通过比较分析这5例CAPS患儿的基线、曲尼司特治疗1个月和3个月后的AIDAI、医生关于疾病活动度的VAS评分、红细胞沉降率、C反应蛋白、血白细胞和血小板,发现曲尼司特治疗后,无论是1个月还是3个月后,CAPS患儿的AIDAI指数和医生VAS评分均无改善;红细胞沉降率、C反应蛋白、血白细胞和血小板也均无显着减低。这5例患儿在服用曲尼司特期间,均未发生可疑的药物相关的不适症状,通过实验室指标的检测,也未发现血尿、肝肾功能受损的不良反应。结论:曲尼司特治疗CAPS患儿具有良好的安全性,其疗效有待进一步研究。第三部分目的:初步探讨多基因AIDs之一的全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis,sJIA）的基因背景和发病机制。方法:（1）对sJIA患儿进行二代测序,并分析炎症小体中模式识别分子的编码基因的变异,基于少见等位基因频率与常见等位基因频率比值比,比较sJIA患儿和健康人群数据库的上述基因变异是否存在差异。（2）基于基因分析中发现的sJIA患儿TREM1基因与健康人群存在差异,利用酶联免疫吸附法和流式细胞术分别检测血浆可溶性髓细胞触发受体1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cells 1,sTREM1）和外周血单核细胞表面的 TREM1 的表达,比较sJIA患儿和健康儿童、成人Still’s病患者和健康成人的TREM1表达差异。（3）采用Spearman分析研究sTREM1与同批次标本中的血白细胞计数、中性粒细胞百分比、血小板计数、红细胞沉降率、C反应蛋白、铁蛋白、前白蛋白、白介素1β、白介素18和白介素18结合蛋白的相关性。结果:（1）共59例sJIA患儿完成二代测序。分析后,多个炎症小体模式识别分子的编码基因低频变异中,均发现sJIA患儿与健康人群存在差异,包括NLRP1、NLRP3、NLRC4、NLRP7、NLRP12、DDX58 和PLCG2 等多个基因。（2）TREM1基因的rs2234246变异频率显着低于健康人群,比值比为0.55（0.33-0.91）。本部分共收集sJIA患儿和健康儿童血浆标本各58份,包括28份活动期和30份非活动期sJIA患儿标本。与健康儿童相比,sJIA患儿血浆sTREM1水平升高,差异具有统计学意义（256.66±162.75 vs99.74±37.33,t=-8.397,P<0.001）;与非活动期 sJIA患儿相比,活动期患儿血浆sTREM1水平无显着差异（259.90±141.85 vs 247.93±228.17,t=0.646,P=0.521）。与健康儿童相比,非活动期sJIA患儿血浆sTREM1水平升高,差异具有统计学意义（247.93±228.17vs 109.31±40.47,t=-5.451,P<0.001）;与健康儿童相比,活动期sJIA患儿血浆sTREM1水平升高,差异具有统计学意义（259.90±141.85 vs 94.16±38.64,t=6.785,P<0.001）。本部分收集到成人Still’s病患者和相应健康对照血浆各10份。与健康对照相比,成人Still’s病患者血浆sTREM1水平升高,差异具有统计学意义（570.35±456.21 vs 176.95±74.88,t=-2.748,P=0.023）。通过流式细胞实验检测,发现sJIA患儿外周血单核细胞膜表面TREM1表达高于健康儿童,差异具有统计学意义（14.30±4.60 vs 11.68±4.48,t=-2.598,P=0.020）。与非活动期患儿相比,活动期sJIA患儿外周血单核细胞膜表面TREM1表达无差异（16.64±3.78 vs 13.23±4.69,t=-1.419,P=0.178）。通过Spearman相关性分析,发现sTREM1与血白细胞计数、中性粒细胞百分比、血清前白蛋白和白介素18具有相关性（相关系数分别为r=0.540,P<0.001;r=0.500,P<0.001;r=0.380,P=0.005;r=0.484,P=0.005）,而与血小板计数、ESR、CRP、铁蛋白、白介素18结合蛋白和白介素1β不相关（相关系数分别为r=0.050,P=0.70;r=0.130,P=0.30;r=0.170,P=0.19;r=0.330,P=0.06;r=0.204,P=0.263;r=0.105,P=0.580）。结论:（1）多种炎症小体模式识别分子的编码基因的低频变异,是sJIA发病的危险因素。（2）TREM1参与了 sJIA的发生发展,具体机制有待进一步研究。
许玫[3]（2020）在《麻黄附子细辛汤方证研究》文中指出目的:麻黄附子细辛汤是张仲景所着《伤寒论》中的经典方剂,通过本次回顾性和现代文献的研究,总结麻黄附子细辛汤的应用指征,适应病症,适用人群,方药的安全剂量使用,为今后国内外医者对麻黄附子细辛汤的精准和更安全有效地应用,提供参考依据。方法:整理分析麻黄附子细辛汤的出处,历代医家的方论,海内外的实验室研究和近现代的临床应用报道,以及药物的研究和其方证鉴别。并收集纳入古代医案22例,近现代医案672例,火神派医案76例,黄煌教授医案118例,日本医案13例,进行统计分析性别,年龄,发病季节,疾病系统,症状与体征,应用剂量和加味合方等,进行全面系统的有关麻黄附子细辛汤的方证研究。统计分析“适用人群”体质特征和“适用病症”,归纳麻黄附子细辛汤的安全应用指征。结果:（1）麻黄附子细辛汤安全应用的人群特征。根据统计分析结果,适用麻黄附子细辛汤的人群以女性偏多。多见体形健壮偏胖,面色黄暗或发黑,无光泽,皮肤干燥,无汗,疲倦貌,面油,面浮肿,眼圈黑,口唇红,毛发浓密等特征。病人常见精神极度疲倦,表情淡漠,精神萎靡,无精打采,声音低弱,抑郁或焦虑烦躁神态,昏昏欲睡,反应迟钝。并有明显恶寒怕冷,流清涕,口不渴不欲饮水,痰液清稀,小便清长。舌质淡白,苔薄白,脉沉和脉沉细或微,脉沉紧。腹诊见腹部压痛和腹厚软。（2）麻黄附子细辛汤适用病症。麻黄附子细辛汤主治疾病涉及循环系统,呼吸系统,精神神经系统,五官科,皮肤科,风湿免疫系统,泌尿系统,运动系统,妇科及外感发热性疾病等。较为常见的疾病有病态窦房结综合症,心律失常,过敏性鼻炎,咽喉炎,耳聋,牙痛,支气管哮喘,肺炎,三叉神经痛,嗜睡症,糖尿病合并周围神经病变,慢性疲劳综合症,抑郁症,荨麻疹,带状疱疹,无汗症,痤疮,类风湿性关节炎,雷诺综合征,急慢性肾炎,肾病综合症,慢性前列腺炎,滑精,遗尿,腰椎间盘突出症,颈椎病,月经不调,痛经,不孕症,闭经,生长发育迟缓,糖尿病肾病,血栓性脉管炎,乳腺炎,下肢动脉硬化闭塞症,以及外感发热等。典型症状指征包括怕冷,发热,无汗,浮肿,乏力,嗜睡,情绪低沉,哈欠多,咳喘,胸闷,心动过缓,心悸,身痛,头痛,流清涕,耳聋耳鸣,牙痛,流涎,口不渴,音哑,咽喉不利,食欲不振,皮肤瘙痒干燥,肢体痛痹,肢体颤抖,下肢浮肿无力,肢冷,便溏,小便清长,月经错后,痛经,不举等症状。结论:通过对几大类医案的统计,特别是黄煌教授医案的具体分析和研究,明确了麻黄附子细辛汤适用人群的体质特点,主治病症和如何安全有效应用的客观指征。
程增玉[4]（2019）在《抽动障碍与RBP、叶酸、VB12相关性分析及静心止动方联合VAD疗效观察》文中指出目的:1.通过对比分析抽动障碍（Tic Disorder,TD）患儿血清RBP、叶酸、VB12经静心止动方治疗前后的水平变化,以及不同性别、不同年龄段与非TD组的差异,以及在不同严重程度、临床亚型等层面上的差异,多层面分析本病与三项观测指标的关系,以探究TD与RBP、叶酸、VB12的相关性。2.观察并对比分析静心止动方联合维生素AD滴剂治疗TD与单纯使用静心止动方的疗效差异,为临床用药提供参考。方法:本研究分前后两部分。第一部分为研究一,主要分析TD与血清RBP、叶酸、VB12的相关性;第二部分为研究二,主要观察静心止动方联合维生素AD滴剂治疗TD与单纯使用静心止动方的疗效差异。研究对象均为韩斐主任门诊就诊的儿童,入组样本按照纳入、排除标准筛选,所有治疗严格遵循试验要求。研究一检测入组患儿血清RBP、叶酸、VB12。TD组经静心止动方治疗12周,复查上述三项化验指标,分析疗前疗后差异以及与非TD的差异,以此推测RBP、叶酸、VB12与TD的发病是否存在相关关系。同时以性别、年龄分层,分析RBP、叶酸、VB12在TD组治疗前后自身差异和两组组间的差异,并对TD组进行不同严重程度、临床亚型分层,观察其治疗前后各指标差异。严重程度评估采用耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）的评分及改良中医证候症状体征分级量化表评分,以治疗前后量表评分减分率评价疗效。整个疗程关注患儿的肝肾功、尿常规,以保证安全。所有实验室检查,均于广安门医院检验科完成,各项检测过程均设有严格的标准曲线和质量控制。研究二采用简单随机对照的方法,将TD患儿分为两组,试验组予以静心止动方联合VAD滴剂（胶囊型）,（规格是:VA2000IU,VD3700IU）,对照组单纯以静心止动方治疗,观察12周。严重程度及疗效评估同研究一。着重分析不同年龄段、不同严重程度两组之间疗效的差异。治疗过程关注患儿的肝肾功、尿常规,以保证安全。数据分析采用统计软件SPSS24.0系统,所得结果以P<0.05视为差异显着,具有统计学意义,反之则为两组数据之间无统计学差异。计量资料以均数±标准差（X±s）表示,符合正态分布、方差齐性者,采用两独立样本t检验,不符合者采用两独立样本秩和检验中非参数Mann-Whitney U检验;计数资料,均采用构成比进行两组数据的比较,使用卡方检验（x2检验）,两组间等级资料采用秩和检验进行统计。组内前后比较采用配对t检验。多组间比较采用单因素方差分析。严格按照入组标准纳入样本,由专业医师评定YGTSS量表及中医证候症状体征分级量化表,按时回访,强调医嘱,及时了解并记录入组患儿病情变化,选择合理的统计学方法分析所得数据。结果:1研究一:抽动障碍与叶酸、VB12、RBP相关性分析1.1最终收录受试者为TD组67例,非TD组50例。TD组经静心止动方治疗12周,根据YGTSS量表和减分率评价疗效:有效人数55例（82.09%）,其中显效20例（41%）,有效35例（52.24%）,无效12例（17.91%）;根据中医证候改善情况评定疗效:总有效人数59例（88.06%）,其中显效13例（19.4%）,有效46例（68.7%）,无效 8 例（11.9%）;1.2 TD组患儿治疗前血清RBP水平低于正常参考范围,并低于非TD组,差异显着（P<0.05）。TD组经静心止动方治疗12周后,血清RBP较治疗前显着升高,达到正常水平,治疗前后差异具有统计学意义。而叶酸、VB12TD组治疗前后与非TD组无明显差异（P>0.05）。1.3性别对三项化验指标的影响:TD组患儿RBP低于非TD组,男性患儿低于女性患儿,同组内不同性别之间RBP无差异。TD组治疗前男童RBP低于正常范围,并低于非TD组男童RBP,差异显着（P<0.05）。TD组女性患儿治疗前RBP处于正常水平低值,低于非TD组女童,治疗后RBP无明显变化,差异不具有统计学意义。两组之间不同性别叶酸、VB12差异不具有统计学意义。1.4 TD组治疗后及非TD组不同年龄段RBP存在差异,两组不同年龄段叶酸存在明显差异,而VB12无差异。TD组治疗前各年龄段患儿RBP均低于非TD组,7岁以下差异具有统计学意义,8岁以上则无统计学意义。经治疗后7岁以下患儿RBP显着升高,（P<0.05）,达到正常范围,但仍低于非TD组;8岁以上TD患儿RBP高于非TD组,但差异无统计学意义。叶酸水平随年龄的增长呈递减趋势,两组之间差异不具有统计学意义。治疗前TD组VB12高于非TD组（P<0.05）,治疗后下降,与非TD组相当。1.5RBP、叶酸、VB12在治疗前后不同严重程度、临床亚型等层面上无明显差异。2研究二:静心止动方联合VAD滴剂治疗抽动障碍疗效观察2.1最终纳入TD患儿84例,其中试验组41例,对照组43例。以YGTSS评分评价疗效,试验组显效者12例,有效者22例,无效者7例,总有效率82.93%;对照组显效者14例,有效者20例,无效者9例,总有效率为79.07%。两组总有效率差异不具备统计学意义。两组YGTSS总评分、运动性抽动评分和发声性抽动评分的减分率差异不具有统计学意义。两组治疗前后YGTSS评分自身对照,差异均具有统计学意义。2.2以中医证候评分评价两组疗效,试验组显效7例,有效30例,无效4例,总有效率90.27%;对照组显效8例,有效29例,无效6例,总有效率为86.45%,试验组总有效率高于对照组,但其差异不具备统计学意义。两组中医证候总评分、心肝系评分、脾肾系评分和阴虚证候评分的减分率差异不具有统计学意义。两组治疗前后中医证候评分自身对照,差异均具有统计学意义。2.3 7岁以下患儿,试验组显效者8人,有效者11人,无效者2人,有效率为90.18%;对照组显效者7人,有效者8人,无效者3人,有效率为83.33%。8岁-12岁患儿,试验组显效者6人,有效者8人,无效者4人,有效率为77.78%,对照组显效者5人,有效者13人,无效者6人,有效率为75%。13岁以上患儿,试验组显效者0人,有效者1人,无效者1人,有效率为50%,对照组显效者0人,有效者1人,无效者0人,有效率为100%。两组不同年龄段有效率的差异,不具备统计学意义（P>0.05）。2.4轻度患儿,试验组显效者0人,有效者1人,无效者1人,有效率为50%,对照组显效者1人,有效者2人,无效者1人,有效率为75%。中度患儿,试验组显效者10人,有效者18人,无效者6人,有效率为82.35%,对照组显效者8人,有效者16人,无效者8人,有效率为75%。重度患儿,试验组显效者2人,有效者3人,无效者0人,有效率为100%,对照组显效者5人,有效者2人,无效者0人,有效率为100%。两组有效率在不同严重程度上的差异不具备统计学意义（P>0.05）。结论:1.以YGTSS评分减分率和中医证候改善率评价静心止动方疗效,有效率均达78%以上,且中医证候改善率高于YGTSS减分率,中医证候中尤以心肝系证候严重,说明导师“从心论治”本病思路精准,对患儿综合情况的改善存在明显优势。2.TD患儿血清RBP低于正常,且男性患儿低于女性患儿,7岁以下患儿低于8岁以上患儿,经治疗后RBP显着升,说明静心止动方改善TD患儿RBP水平效果良好,也从侧面提示RBP与本病的发病存在一定相关性。3.TD严重程度、临床亚型与RBP、叶酸、VB12无明显关系。4.联合VAD与单独使用静心止动方治疗,两组疗效一致,差异不具有统计学意义,提示静心止动方对有效改善体内RBP水平,但其机理仍需深入研究。5.所有入组患儿未出现肝肾功损害,说明静心止动方安全有效,适宜小儿体质,对需要长期服药的患儿无伤正之虞。
单芳芳[5]（2019）在《TNF-α拮抗剂诱发或加重银屑病的临床特征与处理》文中研究表明目的:探讨TNF-α拮抗剂治疗自身免疫性疾病过程中诱发或加重银屑病的临床特征及其可能的原因、治疗和预后。方法:计算机检索Medline、Springerlink、Scicnedirect、Wiely、Web of Science、CNKI、万方数据、CBM等中英文数据库,对国内外文献中公开发表的TNF-α拮抗剂治疗中诱发或加重银屑病患者的病例资料（主要是病例报告形式,其余为论着中的病例）进行回顾性分析。结果:纳入27篇文献共78例患者（33例类风湿性关节炎、18例克罗恩病、9例银屑病性关节炎、9例强直性脊柱炎、ABD和幼年特发性关节炎各2例、血清阴性脊柱关节病1例、溃疡性结肠炎1例、血清阴性脊柱关节病合并克罗恩病1例,白塞氏病1例、SAPHO综合征各1例）,其临床特征包括:（1）女性多见;以中老年为主;（2）临床已用的TNF-α拮抗剂依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗均可诱发银屑病皮疹;（3）出现不良反应时间长短不一,最短4天,最长72个月;但大多数患者在治疗的第一年内发生银屑病皮疹。（4）新发银屑病类型主要为脓疱型银屑病,其中掌跖脓疱病最常见,其次为寻常型;（5）主要以局部糖皮质激素治疗为主,多数患者皮疹可改善,少数严重者需要全身治疗,也有少部分患者需转换为另外一种TNF-α拮抗剂或中止TNF-α拮抗剂治疗;（6）多数患者皮损的临床特点与组织病理学特点相符;（7）少部分患者有个人及家族银屑病史;（8）少部分患者有吸烟史。结论:随着TNF-α拮抗剂在类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和炎性肠病、银屑病和银屑病性关节炎等炎症性疾病及自身免疫性疾病中应用的越来越多,应用过程中出现的不良反应也逐渐被认识。其中一个矛盾的不良反应是可诱发或使原有的银屑病加重。这种不良反应的发生机制仍未明确,已经有几种假定理论提出,包括:干扰素失衡理论、关键细胞因子的作用、遗传因素、吸烟史等。对于发生这种不良反应的患者,轻者可以通过外用激素处理,皮损面积较大者需全身用系统治疗,但也有一部分患者因皮疹进展或局部及系统治疗效果不佳,需要停止TNF-α拮抗剂治疗。临床上在使用TNF-α拮抗剂时,不能只关注其疗效,还应该密切观察在用药过程中其可能出现的不良反应,特别是该类矛盾不易辨别,容易忽视的不良反应。应根据患者具体情况,选择最佳治疗策略,以更好的应用生物制剂。
陈帅[6]（2018）在《河南地区朊蛋白病的临床特征及血清代谢标志物分析》文中研究说明研究背景人类朊蛋白病（prion diseases）是一组由异常朊蛋白(PrPSC)异常沉积所致的一种罕见的快速进展性、致死性、传染性中枢神经系统退行性疾病。主要临床表现为快速进展性痴呆。作为一种极其罕见疾病（年发病率约1/1000000）,朊蛋白病早期缺乏特异性诊断症状,一旦发病,无任何有效疗法,迅速死亡,一直受到全球临床实践和公共卫生领域的高度重视。根据异常朊蛋白的来源,可为散发型、遗传型及感染获得型三大类别。其临床表型主要包括克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob disease;CJD）、吉斯特曼-施特劳斯综合征（Gerstmann-Straussler syndrome;GSS）、致死性失眠症（fatal insomnia）和Kuru病等。其中CJD又分为四种亚型:散发型（sCJD）、变异型CJD（vCJD）、遗传型（gCJD）和医源型（iCJD）,四种亚型中sCJD占绝大多数。在中国,因脑组织病理获取率极低,朊蛋白病基本都是临床诊断,主要依据快速进展性痴呆等临床症状组合,结合神经影像、脑电图、脑脊液等辅助检查,予以诊断。因其发病率低,在临床实践中常会出现漏诊和误诊问题。近年来在国家疾控中心的支持下,河南地区发现不少散发型及遗传型朊蛋白病患者,河南已成为全国朊蛋白病高发地区。历来研究业已证实,无论散发型朊蛋白病还是遗传型朊蛋白病,其发病和临床表现均明显受朊蛋白基因（PRNP）影响。因汉族人群遗传背景差异,中国朊蛋白病人群的临床表现和遗传学特征并不十分清楚。当前采用的国内外的相关诊断标准并未在汉族朊蛋白病人群中做过验证。此外,临床所见强烈提示朊蛋白病具有极大的临床异质性,如临床表现多样化、发病年龄各异及病程长短不一等。虽然朊蛋白病的发病机制尚未明确,但是氧化应激和代谢异常学说已成为朊蛋白病研究的重要部分。本研究回顾了河南地区近年来诊断的的朊蛋白病病例,选取了临床、神经影像和辅助检查结果翔实的35例朊蛋白病病人进行分析。其中包括26例散发CJD（sCJD）患者和9例遗传型朊蛋白病患者。因散发型朊蛋白病和遗传型朊蛋白病的起病、临床表现、预后可能不同,本研究分别对散发型朊蛋白病和遗传型朊蛋白病进行研究。第一部分,总结河南地区26例散发型朊蛋白病患者的临床表现、神经影像、辅助检查特点,探讨河南地区朊蛋白病诊断的要点。第二部分总结了9例遗传型朊蛋白病患者临床和遗传学特征,探讨在中国汉族人群独特遗传背景下的遗传型朊蛋白患者的诊断思路。第三部分,针对朊蛋白病高度的临床异质性这一问题,对朊蛋白病患者血液氧化应激和血脂代谢标记物进行检测,探索朊蛋白病可能的疾病修饰因素。第一部分26例散发型朊蛋白病患者的临床及辅助检查特点分析研究目的总结26例临床诊断的散发型CJD患者临床表现及头颅磁共振成像（MR）、脑脊液14-3-3蛋白、脑电图等重要辅助检查的特点,探讨临床诊断的要点。方法所有26例散发型CJD患者均完成了头颅MR成像、脑脊液14-3-3蛋白检测、脑电图检查、PRNP基因筛查。总结本组病人的首发症状、确诊时的临床表现、诊治预后情况。分析头颅MR上信号异常的特点及分布情况。统计脑脊液14-3-3蛋白和脑电图尖慢复合波（PSWC）的阳性率情况。结果1.本组sCJD患者首发症状主要为快速进展性痴呆、视觉障碍及小脑共济失调。少数表现为精神情感异常、头晕等非特异性症状,无肌阵挛起病者。非特异性症状起病者,容易造成诊断延迟。2.本组患者确诊时,核心临床症候中肌阵挛和无动性缄默出现率较低（<50%）,提示肌阵挛和无动性缄默在中国sCJD早期诊断中敏感性偏低。3.辅助检查上,典型头颅MR异常的阳性率为96%,脑脊液14-3-3蛋白的阳性率64%,典型脑电图周期性尖慢复合波的阳性率50%。头颅MR在诊断中价值最高。4.头颅MR表现上,DWI序列阳性率最高（96%）,病灶模式以单独皮层和皮层/基底节共同受累为主（各占约50%）。新总结的T2WI相上“皮层假肥大征”,阳性率为27%。结论河南地区少数sCJD患者首发症状非特异性,后期部分核心临床症候敏感性偏低,临床表现结合头颅MR为诊断核心。第二部分9例遗传型朊蛋白病患者临床和遗传学特征分析研究目的遗传型朊蛋白病由人类朊蛋白基因（PRNP）致病突变所致。不同种族人群中遗传型朊蛋白病的常见突变位点和临床表型均有差别。本部分旨在探讨在中国汉族独特遗传背景下的9例遗传型朊蛋白病患者的临床和遗传学特征。方法9例病人均经基因测序证实携带PRNP致病突变。回顾性总结9例病人的遗传学特征和临床特点以及头颅MR、脑电图、14-3-3蛋白、多导睡眠监测等辅助检查结果。并与散发型朊蛋白病患者进行比较。结果1.河南地区遗传型朊蛋白病患者中发现D178N、E200K、V180I突变,以D178N最为常见（7/9）。4例具有阳性家族史。临床表型有CJD和FFI,无GSS。2.本组D178N-129M/M突变病人临床表型可为CJD和FFI。此与欧美人群中基本为FFI存在明显差异。决定中国汉族D178N突变的临床表型者并非129位氨基酸的多态性。3.首次发现2例D178N突变病人存在头颅MR异常,分别呈现为典型的CJD和FTD影像学特征。4.本组遗传型朊蛋白病患者头颅MR、脑电图、14-3-3蛋白阳性率分布为33%、22%、11%,均较s CJD组低。结论河南地区遗传型朊蛋白病PRNP基因热点突变为D178N,D178N-129M/M突变病人临床表型和影像表现较欧美人群有较大区别。因遗传型朊蛋白病临床表现更不典型,辅助检查阳性率很低,故基因检测至关重要。第三部分血清代谢标志物在朊蛋白病中的意义研究目的朊蛋白病具有明显的临床异质性,除遗传背景外,可能有其他保护性或致病性因素参与其中。而抗氧化应激能力和脂质代谢异常不仅被认为是重要的致病机制,而且可能为重要的疾病修饰因子。本部分首次检测朊蛋白病病人外周血中有关氧化应激和脂质代谢的标志物,探索朊蛋白病可能的疾病修饰因素。方法我们纳入26例朊蛋白病患者和29例年龄性别匹配的健康对照,对其血清尿酸、血脂等代谢标志物进行回顾性统计分析。所有患者均完成血清尿酸（UA）、总胆固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、载脂蛋白A1（Apo A1）等检测。对朊蛋白病组和对照组的血清尿酸、血脂水平比较,并分析其对发病年龄、生存期的影响。结果朊蛋白病患者其血清UA水平、LDL/HDL水平明显低于对照（UA:207.3±72.4μmol/L VS 269.0±88.9μmol/L,P<0.01;LDL/HDL:1.9±0.8 VS2.4±0.8;P<0.01）。朊蛋白病病人中,低尿酸水平者,发病年龄更早。UA水平、LDL/HDL比值水平与生存期无关。结论血清低尿酸和低LDL/HDL是朊蛋白病的易感因素和疾病修饰因子。氧化应激和脂质代谢异常可能参与朊蛋白病的发病。
李华晋[7]（2017）在《结晶样视网膜变性及常染色体显性遗传性视神经萎缩的临床与基础研究》文中提出目的:对结晶样视网膜变性（Bietticrystallinedystrophy,BCD）的临床表现进行总结分析,通过分子遗传学研究确定致病突变,并探讨表型与基因型的联系。对部分患者进行血浆脂代谢组分析,试图探索BCD患者特异的脂代谢异常。方法:纳入1998年—2017年3月在北京协和医院眼科遗传门诊就诊的BCD患者及家系。1.临床研究:详细询问患者病史,家族史并绘制家系图。行一般眼科检查（视力,屈光度,眼前节及眼底等）,共聚焦显微镜检查角膜缘,眼底彩色照相,光学相干断层扫描（optical coherence tomography,OCT）,眼底自发荧光成像,视野（visualfield,VF）以及视网膜电流图（electroretinogram,ERG）检查。2.分子遗传学研究:采集患者及家族成员静脉血,提取基因组DNA。对先证者CYP4V2基因的11个外显子及外显子-内含子交界处进行聚合酶链式反应（polymerase chain reaction,PCR）扩增及直接测序。直接测序未发现突变者将行多重连接依赖探针扩增（multiplex ligation-dependent probe amplication,MLPA）检测。表现不典型的 BCD患者将进行二代测序。3.脂质组学分析:采集不同年龄组的BCD患者及无亲缘关系正常对照的血浆,采用超高效液相色谱-质谱法进行非靶向脂代谢组分析。结果:共纳入来自139个家系共168名BCD患者。139名患者（先证者）中,男性65例,女性74名,年龄17～75岁。发现有近亲结婚史的家系11个（8.3%）,假显性遗传14个（10.6%）及假X连锁遗传家系2个（1.5%）。1.临床表现:BCD患者中位发病年龄27岁。62.1%以夜盲为首发症状,19%以视力下降为首发症状,16.0%主诉视力下降伴夜盲为首发症状,3例患者无自觉症状（2%）,1例患者主诉眼前黑影飘动。BCD患者最佳矫正视力介于LP～1.5。40.4%合并轻度近视,35.1%合并中度近视,15.8%合并高度近视,约一半的患者合并散光。17.8%的患者在裂隙灯下观察到角膜缘结晶颗粒。配合了角膜缘共聚焦显微镜检查的16例BCD患者（其中包括10例在裂隙灯下未观察到结晶的患者,及6例眼底偶见或未见结晶颗粒的患者）均观察到结晶颗粒。结晶颗粒位于角膜上皮层及浅基质层,结晶形态有针尖样,杆状或点状。BCD患者的眼底表现为数量不等的结晶颗粒沉积于视网膜,位置可以集中于后极部或散在分布,视网膜色素上皮层（retinal pigment epithelium,RPE）层及脉络膜毛细血管层不同程度萎缩,伴不规则色素团块沉积。共14例患者合并眼底并发症（9.5%）,其中8例为黄斑区脉络膜新生血管（choroidal neovascularization,CNV）（57.1%）,4 例为黄斑裂孔（macular hole,MH）网脱（28.6%）。OCT表现为椭圆体带不连续或消失,RPE萎缩,透见脉络膜大血管及巩膜信号,平均黄斑中心凹厚度116.6μm。依据疾病进展模式将132例BCD患者（先证者）分为中央型（24例,占18.2%）,周围型（87例,占66.9%）2个类型。21例患者因处于疾病晚期而无法分型（占15.9%）。中央型BCD以后极部视网膜受累为主,逐渐累及周边部视网膜。周围型BCD周边视网膜首先受累,逐渐发展累及后极部视网膜,进展过程类似于视网膜色素变性。两者在首发症状,平均视力,合并眼底并发症的风险,VF缺损类型及视网膜总体功能方面存在显着差异（P<0.001）。2.分子遗传学研究:一代测序联合MLPA共确定了 96.4%患者的CYP4V2致病突变,IVS6-8del17bp/insGC是最常见的突变等位基因（61.7%）。确定CYP4V2致病突变共33个,其中51.5%为新发突变。尚未发现不同突变与表型的相关性。二代测序发现2例多基因共同作用的CYP4V2相关性视网膜变性。此外,还报道了 1例合并手指异常的BCD患者,为IVS6-8de117bp/insGC和c.A761G复合杂合突变。3.血浆脂质组学分析:初步分析发现有10余种脂类化合物在BCD患者血浆中较正常对照明显升高,这些脂类化合物主要属于酰基甘油和游离脂肪酸。结论:BCD患者具有较特异的眼部表现,但轻重、形态各有差异。眼底并发症在BCD患者中并不少见。新的分型方法可以较好地解释临床表型及判断预后。共聚焦显微镜有助于BCD的诊断。一代测序可以确定绝大多数BCD患者的致病突变。中国BCD患者中也存在CYP4V2基因大片段改变的现象。对于表型不典型的BCD患者,采用二代测序的方法有助于发现潜在的多基因缺陷。CYP4V2等位基因突变频率在中国人群中较高,应建议BCD患者的配偶进行CYP4V2基因筛查。BCD患者血浆脂代谢组研究为进一步探究BCD发病机制,诊断与治疗提供了新的线索。目的:常染色体显性遗传性视神经萎缩（ADOA）是遗传性视神经萎缩最常见的类型之一。大部分ADOA是由OPA1基因突变导致的。本研究的目的在于分析一组中国ADOA家系的临床特征及基因突变情况。方法:对来自8个ADOA家系共17名患者进行了详细的临床评估。从患者外周血中提取基因组DNA。对7个典型ADOA家系进行OPA1基因全部外显子及外显子/内含子交界处进行Sanger测序。对1个表型不典型的ADOA家系进行外显子捕获联合二代测序。RT-PCR用于检测剪切突变mRNA的改变。结果:所有17名患者均表现为视力低下及视盘苍白,然而他们临床表型的轻重程度却各有差异。其中2名患者合并听力下降。本研究共确定6个OPA1新发突变及 2 个已知突变,包括 4 个错义突变（c.T2235G,c.T2340G,c.T1468C and c.A1 567G）,2 个剪切突变（c.2984-12986del and c.2983+5G>A）,1 个小片段缺失（c.29602968delGCGTTCAAC）以及 1 个小片段插入突变（c.30093010insA）。RT-PCR 结果显示 c.2984-12986del 将导致 mRNA 碱基缺失（r.28192824del）。结论:17名ADOA患者临床表型差异较大,其中2名患者合并听力下降。共确定6个OPA1新发突变及2个已知突变。二代测序有助于确诊具有不典型表型的ADOA患者。
张阿梅,姚永刚[8]（2013）在《Leber遗传性视神经病变研究进展和挑战》文中认为Leber遗传性视神经病变（Leber hereditary optic neuropathy,LHON;MIM535000）是最典型的线粒体遗传病之一,主要由线粒体DNA（Mitochondrial DNA,mtDNA）3个原发突变（Primary mutation,m.11778G>A、m.3460G>A和m.14484T>C）引起。患者表现为无痛性双侧视力下降或丧失,主要易感人群为青壮年男性。不完全外显（Incomplete penetrance）和性别偏好（Gender bias）是该病亟待解决的两大难题,目前尚无有效的预防及治疗措施。文章对近年来LHON的分子发病机制、临床症状及特点、体外实验和动物模型研究、预防及治疗等方面的研究进展进行综述,并集中介绍了我们近期对于我国LHON患者的研究结果。
邹绚[9]（2012）在《Leber先天黑蒙基因型与临床表型的相关性研究》文中研究表明目的确定Leber先天黑蒙（Leber congenital amaurosis,LCA）及早发严重视网膜色素变性（early severe retinitis pigmentosa,ESRP）的致病基因和突变；研究LCA/ESRP基因型一临床表型的相关性。方法收集2003年～2012年在我院门诊就诊并确诊为LCA或ESRP的患者,进行临床和遗传学研究。①临床研究方法：记录患者病史及家族史等,对患者进行眼科一般检查（视力、眼位、眼球运动、瞳孔对光反射、眼前节检查及散瞳眼底检查）、验光、眼底照相、视网膜电图（electroretinogram, ERG）及相干光断层扫描（optical coherence tomography, OCT）检查。分析OCT结果时,采用Calliper功能手动测量黄斑中心凹的厚度,并读取校正后的后极部直径3mm视网膜容积；同时记录视网膜层次结构、形态,评价IS/OS层和RPE层的完整性。②遗传学研究：采取静脉血5～8ml,同时收集同期的正常人作为对照。经典酚氯仿法提取外周血DNA,应用聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR）扩增AIPL1、GUCY2D、 RDH12、LRAT、RPE65、CRB1和CRX基因的所有外显子及外显子-内含子接头处,直接测序确定致病的基因突变。发现突变后进行SNP分析,以排除该突变是否为已知正常多态位点,并查询文献报道,确定是否为已报道突变。如果确定为新突变,尚需对至少100个（200条染色体）无血缘关系的正常人进行该位点的PCR扩增、测序,以排除未知群体多态性的可能。结果共收集先证者109例,男性57例,女性52例；年龄6个月～39岁,中位年龄10岁。其中LCA81例,ESRP28例,108例为双眼发病,1例ESRP为单眼发病。4例父母为近亲结婚。家中患者多于1人的24例,显性遗传比例为1.8%。共有95名患者配合了视力检查,69名患者接受了验光检查,59名患者接受了ERG检查,89名患者接受了OCT检查。共确定了35名患者的致病基因,占32.1%。其中AIPL1基因3人（2.8%）、GUCY2D基因6人（5.5%）、RDH12基因10人（9.2%）、LRAT基因0人、RPE65基因4人（3.7%）、CRB1基因10人（9.2%）、CRX基因2人（1.8%）。各基因型临床特点如下：AIPL1突变患者起病早,病情进展。眼底表现为黄斑金箔样反光,可伴有椒盐或骨细胞样色素。OCT表现为中心凹扩大,变薄、层次不清,IS/OS层消失,中心凹厚度平均为41.8±12.32μm,后极部3mm直径视网膜容积为1.43±0.13mm3。GUCY2D突变患者起病早,病情稳定,多有畏光主诉。眼底表现大致正常,OCT表现为形态尚可,层次尚清,IS/OS层减弱,中心凹厚度平均为119.00±45.18μm,后极部3mm直径视网膜容积为1.47mm3。RDH12突变患者多儿童起病,早期视力较好,病情进行性进展,黄斑常表现为花瓣样缺损,眼底常密集骨细胞样色素。OCT可表现为黄斑大凹陷,结构消失,或者中心凹扩大变薄、层次不清,IS/OS层消失。中心凹厚度平均为73.94±30.44gm,后极部3mm直径视网膜容积为1.44±0.26mm3。RPE65突变患者常儿童起病,早期视力较好,病情进行性进展,黄斑区外观正常,眼底色素多样。OCT表现为形态尚可,层次尚清,IS/OS层减弱,中心凹厚度平均为124.25±26.17μm,后极部3mm直径视网膜容积为1.71+0.70mm3。CRB1突变患者起病早,病情稳定,常合并高度远视。眼底表现为黄斑区萎缩、色素紊乱,甚至呈缺损样改变,色素以圆形及缗钱样为主,OCT表现为中心凹加深扩大、中央变薄、旁中心增厚,层次模糊、IS/OS层消失。中心凹厚度平均为50.64±29.50μm,后极部3mm直径视网膜容积平均为2.19±0.46mm3。CRX突变患者常见显性遗传及新生突变,起病早,病情进展。眼底表现为黄斑区萎缩、眼底散在椒盐、不规则色素。OCT表现为中心凹变浅,神经上皮层变薄,层次不清,IS/OS层消失。其中1名患者的中心凹厚度为119μm,后极部3mm直径视网膜容积为1.46mm3。结论LCA/ESRP各基因型有其特定的临床表现规律,基因型-表型之间的相关性较强,尤其是在眼底和OCT表现上各有特点。但是相似的临床表现也可由不同的基因突变导致。另一方面,即使是相同的致病基因,由于致病突变、后天环境等不同,临床表现也有不同,使得该病的临床表现错综复杂,容易被误诊。
佘重阳,顾虹,徐军,马凯,刘宁朴[10]（2011）在《遗传性Leber视神经病变家系致病基因突变分析》文中提出目的探讨遗传性Leber视神经病变（LHON）家系的致病基因突变位点。方法家系调查研究。对LHON家系成员进行临床检查,抽取部分家系成员外周血提取基因组DNA,应用聚合酶链反应（PCR）和DNA序列测定法,检测家系成员线粒体DNA上的突变位点。结果该家系3代14例成员中共有7例患者,其中男性2例,女性5例,家系图分析符合母系遗传特征。对其中4例患者及3例未发病家系成员进行线粒体DNA突变检测,显示4例患者及2例未发病家系成员携带G11778A位点突变。结论线粒体DNA的G11778A突变位点是导致该家系患者发病的致病基因。对尚未发病的基因突变携带者进行早期干预治疗,有可能延缓或阻止疾病的发生与发展。
二、Leber氏病一家族7例（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、Leber氏病一家族7例（论文提纲范文）
（1）基因治疗Leber’s遗传性视神经病变系列研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一部分:单次玻璃体腔注射 AAV2-ND4 治疗 Leber's 遗传性视神经病变临床试验 |
| 前言 |
| 第一章 材料与方法 |
| 第二章 结果 |
| 第三章 结论 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分:AAV2-ND4 治疗 Leber’s 遗传性视神经病变转染效率及作用机制的研究 |
| 前言 |
| 第一节 体内动物实验 |
| 第一章 材料与方法 |
| 第二章 实验结果 |
| 第三章 结论 |
| 第二节 体外细胞实验 |
| 第一章 材料与方法 |
| 第二章 结果 |
| 第三章 结论 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 综述 Leber’s 遗传性视神经病变及其治疗现状 |
| 参考文献 |
| 附录 Ⅰ 英文缩略语对照表 |
| 附录 Ⅱ 攻读博士学位期间科研成果与所获荣誉 |
| 致谢 |
（2）儿童自身炎症性疾病的诊治研究和发病机制的初步探讨（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 儿童单基因自身炎症性疾病的临床表现与基因型 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 一、材料 |
| (一) 受试人群及标本 |
| (二) 临床资料收集 |
| (三) 主要实验仪器及耗材 |
| (四) 主要实验试剂 |
| 二、方法 |
| (一) DNA提取 |
| (二) 聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)及Sanger测序 |
| (三) RNA提取、逆转录及实时荧光定量PCR |
| 结果 |
| 一、总体情况 |
| 二、Ⅰ型干扰素病 |
| (一) ADA2缺陷(ADA2 deficiency,DADA2) |
| (二) 其他Ⅰ型干扰素病 |
| 三、炎症小体病 |
| (一) 家族性地中海热(familial Mediterranean fever,FMF) |
| (二) NOD样受体(NOD-like receptor,NLR)相关的炎症小体病 |
| (三) 其他炎症小体病 |
| 四、非炎症小体相关的疾病/综合征 |
| (一) 肿瘤坏死因子受体相关的周期性发热综合征(TNF receptor-associated periodic syndrome,TRAPS) |
| (二) Blau综合征 |
| (三) A20单倍剂量不足(A20 haploinsufficiency,HA20) |
| 五、新发现的单基因自身炎症性疾病 |
| 讨论 |
| 第二部分 曲尼司特治疗cryopyrin蛋白相关周期性综合征的前瞻性队列研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 一、患者入组及排除标准 |
| 二、主要研究终点 |
| 三、次要研究终点 |
| 四、终点指标的定义 |
| 五、统计方法及样本量 |
| 六、研究流程 |
| 结果 |
| 一、入组的CAPS患儿临床资料 |
| 二、曲尼司特治疗效果评估及不良反应 |
| 讨论 |
| 第三部分 多基因自身炎症性疾病之全身型幼年特发性关节炎的发病机制初探 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 一、材料 |
| (一) 实验标本和受试人群 |
| (二) 临床资料收集 |
| (三) 主要实验仪器及耗材 |
| (四) 主要实验试剂 |
| 二、方法 |
| (一) 标本采集及处理 |
| (二) 基因组学测序及分析 |
| (四) 血浆sTREM1检测 |
| (五) 外周血单核细胞表面TREM1检测 |
| (六) ELISA法测定IL-18和IL-18BP |
| (七) ELISA测定IL-1β |
| (八) 统计分析 |
| 结果 |
| 一、sJIA患儿不存在炎症小体模式识别分子编码基因的致病性突变 |
| 二、sJIA患儿的炎症小体模式识别分子编码基因的变异与健康人群有差异 |
| 三、sJIA患儿血浆sTREM1水平显着升高 |
| 四、sJIA患儿外周血单核细胞TREM1表达增加 |
| 五、sTREM1与炎症指标的相关性分析 |
| 六、sJIA患儿的sTREM1相对量高于健康对照 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 文献综述 髓细胞触发受体1在炎症反应中的作用 |
| 参考文献 |
| 附录1 自身炎症性疾病CRF表 |
| 附录2 Sanger测序引物列表 |
| 附录3 曲尼司特治疗CAPS患儿知情同意书 |
| 附录4 sJIA患儿的CRF表 |
| 附录5 英文缩略语表 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（3）麻黄附子细辛汤方证研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一章: 文献研究概论 |
| 1. 文献研究背景 |
| 1.1 关于麻黄附子细辛汤 |
| 1.2 少阴病论述 |
| 2. 国内对麻黄附子细辛汤的研究和应用 |
| 2.1 国内现代药理研究 |
| 2.2 国内临床研究与应用 |
| 3. 日本对麻黄附子细辛汤的研究和应用 |
| 3.1 日本医家方论 |
| 3.2 日本现代药理研究 |
| 3.3 日本临床研究与应用 |
| 4. 麻黄附子细辛汤药物研究 |
| 4.1 麻黄 |
| 4.2 附子 |
| 4.3 细辛 |
| 参考文献 |
| 第二章: 研究思路与方法 |
| 1. 文献收集与纳入标准 |
| 1.1 文献收集来源 |
| 1.2 纳入标准 |
| 2. 资料收集项目 |
| 3. 资料整理 |
| 4. 统计研究方法 |
| 参考文献 |
| 第三章: 研究结果 |
| 1. 古代医案研究结果与分析 |
| 1.1 发病季节统计分析 |
| 1.2 疾病系统统计分析 |
| 1.3 症状统计分析 |
| 1.4 舌象统计分析 |
| 1.5 脉象统计分析 |
| 2. 国内近现代医案研究结果与分析 |
| 2.1 性别与年龄比例统计分析 |
| 2.2 发病季节统计分析 |
| 2.3 疾病系统统计分析 |
| 2.4 症状统计分析 |
| 2.5 体征统计分析 |
| 2.6 近现代医案麻黄、附子、细辛药物应用剂量统计 |
| 2.7 近现代医案原方、加味、合方统计 |
| 2.8 近现代医案麻黄附子细辛汤常用加味药物统计 |
| 3. 火神派医案研究结果与分析 |
| 3.1 性别与年龄比例统计分析 |
| 3.2 发病季节统计分析 |
| 3.3 疾病系统统计分析 |
| 3.4 症状统计分析 |
| 3.5 体征统计分析 |
| 3.6 火神派医案麻黄、附子、细辛药物应用剂量统计 |
| 3.7 火神派医案原方、加味、合方统计 |
| 3.8 麻黄附子细辛汤常用加味药物统计 |
| 4. 黄煌教授医案研究结果与分析 |
| 4.1 性别与年龄比例统计 |
| 4.2 疾病系统统计分析 |
| 4.3 症状统计分析 |
| 4.4 体征(舌象、脉象、腹诊)统计分析 |
| 4.5 黄煌教授医案麻黄、附子、细辛应用剂量统计 |
| 4.6 原方、加味、合方统计分析 |
| 4.7 服用方法与煎煮 |
| 5. 日本医案研究结果与分析 |
| 5.1 性别与年龄比例与统计分析 |
| 5.2 疾病系统统计分析 |
| 5.3 症状统计分析 |
| 5.4 舌象统计分析 |
| 5.5 脉象统计分析 |
| 5.6 腹诊统计 |
| 第四章: 讨论 |
| 1. 麻黄附子细辛汤方证 |
| 1.1 方论 |
| 1.2 方证的概念 |
| 1.3 “方-病-人”思维模式 |
| 2. 麻黄附子细辛汤证病机分析 |
| 2.1 中医病机分析 |
| 2.2 方证病机分析 |
| 2.3 现代医学病机分析 |
| 3. 黄煌教授应用麻黄附子细辛汤临床医案总结 |
| 3.1 主治疾病 |
| 3.2 症状指证 |
| 3.3 体征指征 |
| 3.4 适用人群 |
| 3.5 黄煌教授推荐处方和注意事项 |
| 3.6 黄煌教授应用麻黄附子细辛汤临床医案分析 |
| 3.7 黄煌教授应用麻黄附子细辛汤关键点 |
| 3.8 黄煌教授经验介绍 |
| 4. 类方方证鉴别 |
| 4.1 麻黄附子甘草汤 |
| 4.2 麻黄附子汤 |
| 4.3 麻黄汤 |
| 4.4 桂枝去芍药加麻黄附子细辛汤 |
| 4.5 附子汤 |
| 4.6 桂枝加附子汤 |
| 4.7 大黄附子汤 |
| 4.8 桂枝芍药知母汤 |
| 4.9 四逆汤 |
| 4.10 真武汤 |
| 5. 安全应用与注意事项 |
| 5.1 如何安全和有效的应用麻黄附子细辛汤 |
| 5.2 掌握麻黄、附子、细辛三味中药的药性,安全剂量应用 |
| 5.3 注意事项 |
| 6. 麻黄附子细辛汤在海外的实际应用和规管 |
| 7. 结论 |
| 7.1 麻黄附子细辛汤方证 |
| 7.2 创新点 |
| 7.3 展望 |
| 7.4 不足之处 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录1 医案名称规范 |
| 附录2 古代医案摘录 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（4）抽动障碍与RBP、叶酸、VB12相关性分析及静心止动方联合VAD疗效观察（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略对照表 |
| 综述部分 |
| 综述一 现代医学对抽动障碍的研究进展 |
| 1. 抽动障碍的概述 |
| 1.1 抽动障碍的临床表现 |
| 1.2 诊断与分类 |
| 1.3 常见共患病 |
| 2. 流行病学研究 |
| 2.1 国外研究现状 |
| 2.2 国内研究现状 |
| 3. 抽动障碍病因与发病机制研究 |
| 3.1 感染与免疫因素 |
| 3.2 遗传、基因相关因素 |
| 3.3 神经系统异常 |
| 3.4 微量元素 |
| 3.5 社会及家庭 |
| 4. 抽动障碍的治疗现状 |
| 4.1 药物治疗 |
| 4.2 物理、手术治疗 |
| 4.3 心理行为及家庭支持治疗 |
| 5. 预后及影响因素 |
| 5.1 国外相关研究 |
| 5.2 国内相关研究 |
| 6. 小结 |
| 综述二 中医学对抽动障碍的认识及研究进展 |
| 1. 病名的中医认识 |
| 2. 病因病机 |
| 2.1 病因 |
| 2.2 病机 |
| 3. 治疗 |
| 3.1 内治法 |
| 3.2 外治及综合疗法 |
| 3.3 调摄与防护 |
| 4. 小结 |
| 参考文献 |
| 临床研究部分 |
| 前言 |
| 一、抽动障碍与RBP、叶酸、VB12的相关性分析 |
| (一) 研究内容 |
| (二) 研究方法 |
| (三) 研究结果 |
| (四) 讨论 |
| 结论 |
| 二、静心止动方联合VAD滴剂治疗抽动障碍疗效观察 |
| (一) 研究内容 |
| (二) 研究方法 |
| (三) 研究结果 |
| (四) 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 附表一 |
| 附表二 |
（5）TNF-α拮抗剂诱发或加重银屑病的临床特征与处理（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 参考文献 |
| 资料与方法 |
| 一. 病例选择纳入及排除标准 |
| 二. 检索策略 |
| 三. 文献评价 |
| 四. 数据处理 |
| 结果 |
| 一. 检索及筛选结果 |
| 二. 一般资料 |
| 三. 临床表现特点 |
| 四. 生物制剂类型及诱导时间 |
| 五. 实验室检查 |
| 六. 治疗及预后 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 关注TNF-α拮抗剂的不良反应 |
| 参考文献 |
| 病例报告 英夫利昔单抗治疗克罗恩病出现银屑病加重一例 |
| 参考文献 |
| 中英文对照缩略词表 |
| 致谢 |
（6）河南地区朊蛋白病的临床特征及血清代谢标志物分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 符号说明 |
| 引言 |
| 第一部分 26例散发型Creutzfeld-Jakob病临床、影像、辅助检查分析 |
| 1 引言 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 第二部分 9例遗传型朊蛋白病患者临床和遗传学特征 |
| 1 引言 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 6 附3例特殊D178N病例摘要 |
| 第三部分 朊蛋白病外周血代谢标志物研究 |
| 1 引言 |
| 2 资料和方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 参考文献 |
| 全文结论 |
| 综述 快速进展性痴呆分类及鉴别 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
| 在学期间发表的学术论文和研究成果 |
| 致谢 |
（7）结晶样视网膜变性及常染色体显性遗传性视神经萎缩的临床与基础研究（论文提纲范文）
| 第一部分 结晶样视网膜变性的表型分析,基因筛查及血浆脂代谢组分析 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 1. 前言 |
| 2. 材料与方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 小结 |
| 6. 参考文献 |
| 第二部分 常染色体显性遗传性视神经萎缩家系的临床与基因研究 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 1. 前言 |
| 2. 材料与方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 小结 |
| 6. 参考文献 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 主要英文缩略词表 |
| 致谢 |
| 发表的论文、参加活动及获奖情况 |
（8）Leber遗传性视神经病变研究进展和挑战（论文提纲范文）
| 1 LHON临床特点和诊治 |
| 2 LHON流行病学 |
| 3 线粒体DNA原发突变 |
| 3.1 3个原发突变 |
| 3.2 稀有原发突变 |
| 3.3 原发突变的异质性 |
| 4 其他mt DNA突变和线粒体遗传背景对LHON发病的影响 |
| 4.1 继发突变的协同作用 |
| 4.2 其他已知致病突变的协同作用 |
| 4.3 mt DNA单倍型类群 |
| 4.4 mt DNA的突变热点区 |
| 5 核基因的研究 |
| 5.1 X染色体的研究 |
| 5.2 其他核基因的研究 |
| 6 环境因素的影响 |
| 7 功能实验及动物模型 |
| 8 结语与展望 |
（9）Leber先天黑蒙基因型与临床表型的相关性研究（论文提纲范文）
| 英文缩写词一览表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 综述1 |
| 参考文献 |
| 综述2 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 博士期间发表论文及获奖情况 |
四、Leber氏病一家族7例（论文参考文献）
- [1]基因治疗Leber’s遗传性视神经病变系列研究[D]. 元佳佳. 华中科技大学, 2020(01)
- [2]儿童自身炎症性疾病的诊治研究和发病机制的初步探讨[D]. 钟林庆. 北京协和医学院, 2020
- [3]麻黄附子细辛汤方证研究[D]. 许玫. 南京中医药大学, 2020(08)
- [4]抽动障碍与RBP、叶酸、VB12相关性分析及静心止动方联合VAD疗效观察[D]. 程增玉. 中国中医科学院, 2019(01)
- [5]TNF-α拮抗剂诱发或加重银屑病的临床特征与处理[D]. 单芳芳. 苏州大学, 2019(04)
- [6]河南地区朊蛋白病的临床特征及血清代谢标志物分析[D]. 陈帅. 郑州大学, 2018(12)
- [7]结晶样视网膜变性及常染色体显性遗传性视神经萎缩的临床与基础研究[D]. 李华晋. 北京协和医学院, 2017(12)
- [8]Leber遗传性视神经病变研究进展和挑战[J]. 张阿梅,姚永刚. 遗传, 2013(02)
- [9]Leber先天黑蒙基因型与临床表型的相关性研究[D]. 邹绚. 北京协和医学院, 2012(12)
- [10]遗传性Leber视神经病变家系致病基因突变分析[J]. 佘重阳,顾虹,徐军,马凯,刘宁朴. 中华眼科杂志, 2011(12)