一、干扰素治疗合并HBV感染的HCC研究进展（论文文献综述）
中华医学会肝病学分会肝癌学组[1]（2021）在《HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识（2021年更新版）》文中认为随着抗HBV、HCV治疗学的进展, 中华医学会肝病学分会肝癌学组组织相关领域专家对《HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》进行了更新。此版共识在以往专家建议/共识基础上, 对近年新证据结果进行分析并形成相关推荐意见, 以期为肝病专科、感染科以及这些科室以外从事与肝癌诊疗工作相关的临床医生及社区服务中心、基层医疗机构等相关工作人员提供指导和参考。
董菁,高沿航,刘嵘,黄罡[2]（2021）在《HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识（2021年更新版）》文中研究表明随着抗HBV、HCV治疗学的进展,中华医学会肝病学分会肝癌学组组织相关领域专家对《HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》进行了更新。此版共识在以往专家建议/共识基础上,对近年新证据结果进行分析并形成相关推荐意见,以期为肝病专科、感染科以及这些科室以外从事与肝癌诊疗工作相关的临床医生及社区服务中心、基层医疗机构等相关工作人员提供指导和参考。
陈鸿[3]（2021）在《慢性HBV感染者经核苷（酸）类似物治疗获得完全病毒学应答进展为肝细胞癌的危险因素分析》文中进行了进一步梳理目的:探讨慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染者经核苷（酸）类似物（nucleos（t）side analogues,NAs）抗病毒治疗后获得完全病毒学应答（complete virological response,CVR）后进展为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）的危险因素。方法:通过电子病例系统应用回顾性病例对照研究方法,按照1:2的匹配原则,收集2015年01月至2020年11月就诊于遵义医科大学附属医院感染科经NAs抗病毒治疗获得CVR且进展为HCC的慢性乙型肝炎患者（chronic hepatitis B,CHB）或乙型肝炎肝硬化患者（75例）为肝癌组,收集同期住院经NAs抗病毒治疗获得CVR后未进展为HCC的CHB或乙型肝炎肝硬化患者（150例）为非肝癌组,分别收集肝癌组和非肝癌组患者的临床资料,应用单因素和多因素Logistic回归分析,探讨HCC发病的相关危险因素。结果:肝癌组和非肝癌组在性别、吸烟史、饮酒史、乙型肝炎及肝硬化家族史、合并糖尿病方面均无统计学差异（P>0.05）,在两组患者在抗病毒用药的时间、药物选择种类、是否停药史方面差异无统计学意义（P>0.05）。单因素Logistic回归分析显示,高龄（OR=1.057,95%CI 1.0271.087）、肝硬化（OR=7.212,95%CI 2.73918.990）、肝癌家族史（OR=3.891,95%CI 1.46310.348）、出现肝硬并发症（OR=3.071,95%CI 1.7255.466）、血清ALT（OR=1.051,95%CI 1.0321.070）、AST（OR=1.031,95%CI 1.0151.047）、AFP（OR=1.070,95%CI 1.0301.112）升高是慢性HBV感染者经NAs治疗获得CVR进展为HCC的危险因素;血清前白蛋白（prealbumin PA）（OR=0.996,95%CI 0.9931.000）升高是慢性HBV感染者经NAs治疗获得CVR后进展为HCC的保护因素（P均<0.05）。多因素Logistic回归分析显示:肝硬化（OR=8.032,95%CI 1.73437.207）、肝硬化并发症（OR=3.182,95%CI 1.3087.738）、血清AFP（OR=1.060,95%CI 1.0261.095）升高是慢性HBV感染者经NAs治疗获得CVR后进展为HCC的独立危险因素,所有P值均<0.05。结论:1.高龄、肝硬化、肝硬化并发症、血清ALT、AST、AFP升高是慢性HBV感染者经NAs治疗获得CVR后进展为HCC的危险因素;2.血清PA升高是慢性HBV感染者经NAs治疗获得CVR后进展为HCC的保护因素;3.肝硬化、肝硬化并发症、血清AFP升高是慢性HBV感染者经NAs治疗获得CVR后进展为HCC的独立危险因素。
辛海贝,张修平,张存圳,刘渠[4]（2021）在《乙型病毒性肝炎相关肝细胞癌围手术期抗病毒治疗规范》文中研究表明一、背景世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）全球癌症负担数据2020年版显示,我国癌症新发病例数和死亡病例数均位居全球第一位,其中肝细胞癌（HCC）尤为突出,我国新发病HCC病例数41万例,位居我国癌症病种第五位,占全球45%（41万/91万）;死亡病例数39万例,高居我国癌症病种第二位[1]。大多数HCC患者在确诊时病情已属中晚期,目前我国HCC患者5年总体生存率不足15%[2]。与西方国家不同,
白雪红[5]（2021）在《HBV合并HPS患者术前快速筛查技术及术后恢复的研究》文中进行了进一步梳理第一部分基于机器学习算法快速筛查HBV肝病中HPS患者的研究背景我国是肝病大国,且多与乙肝病毒（hepatitis B virus,HBV）感染有关,部分肝病患者会合并有肝肺综合征（hepatopulmonary syndrome,HPS）,以肺内血管扩张（intrapulmonary vascular dilation,IPVD）为特征,会显着增加患者围术期并发症的发生率和死亡率。但是其诊断仍依赖于超声心动图造影（contrast-enhanced echocardiography,CEE）和动脉血气分析（arterial blood gas,ABG）检查,目前的筛查手段效果欠佳。我们的目标是通过机器学习（machine learning,ML）算法开发一种简单和快速的方法仅使用无创和易于获得的指标来筛查肝病患者是否存在IPVD。方法本研究已通过我院伦理委员会的审批。纳入本院肝硬化患者,收集患者一般资料、既往史、体征、检验检查、ABG等指标,并进行CEE检查确定IPVD患者。将收集好的数据进行编码处理后,采用自适应提升（Adaptive Boosting,Ada Boost）、梯度提升决策树（Gradient Boosting Decision Tree,GBDT）和极端梯度提升（e Xtreme Gradient Boosting,Xgboost）三种算法进行计算和构建预测模型,模型第一步为无创指标（non-invasive,NI）模型,第二步为无创指标加ABG结果（non-invasive variables and ABG,NIBG）模型,然后采用精确度、召回率、F1-Score、准确性和ROC曲线下的面积（area under curve of receiver operating characteristics,AUCROC）对模型的预测效果进行评价。同样的,我们又纳入了拟行择期手术的肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）患者,与前面一样收集了患者资料并做了CEE与ABG检查,我们拟基于ML算法建立HCC合并HPS患者的筛选方法,但是由于研究生时间有限,暂时还未进行ML部分,这一部分我们接下来会继续完成。结果本研究总共纳入306例患者,最近进行分析的有193例。其中IPVD患者有117例,非IPVD患者76例。NI和NIBG模型的AUCROC分别为0.850（0.738-0.962）和0.867（0.760-0.973）,准确性均为87.2%。阴性和阳性病例的NI和NIBG模型召回率分别为0.867（0.760-0.973）和0.875（0.771-0.979）,阴性和阳性病例的精度分别为0.813（0.690-0.935）和0.913（0.825-1.000）。结论我们基于ML算法构建了一个两步模型,使用无创指标和ABG结果来筛选肝硬化患者中合并IPVD的患者,提高了IPVD筛查方法的准确度,帮助我们更加有效的筛选出可疑的IPVD患者。第二部分合并HPS对HBV-HCC患者术后恢复影响的研究背景我国HCC发病率和死亡率都较高,大多患者发病与HBV感染有关,多数由乙肝肝硬化逐步进展为HCC。而有部分肝硬化患者会并发HPS,这一疾病的发生会严重增加患者肝移植围术期死亡率,影响患者生活质量。目前HCC治疗以肝癌切除术为主,本研究旨在探讨HPS对乙肝病毒相关肝细胞肝癌（hepatitis B virus-induced hepatocellular carcinoma,HBV-HCC）患者行肝癌切除术术后恢复的影响。方法纳入在我院进行肝癌切除术的患者,收集患者术前资料包括既往史、体征、检验检查等指标,以及术中资料和术后麻醉恢复及肺部并发症（post-operative pulmonary complications,PPCs）等资料,并进行ABG和CEE检查,进而诊断出HPS患者。本研究已通过我院伦理委员会审批。将患者分为HPS组、肺内血管扩张组IPVD（CEE结果阳性且氧合正常）和对照组（CEE结果阴性）。比较各组的基线信息、围手术期资料和PPCs,各组患者血清中的细胞因子（n=8）也进行了检测。结果我们对2019年10月至2020年1月接受肝切除术的87例患者进行了分析。HPS组患者恢复室停留时间（112.10±38.57 min）和拔管后吸氧时间（34.0（14.5-54.5）min）均长于IPVD组（81.81±26.18min和16.0（12.3-24.0）min）和对照组(93.70±34.06 min和20.5（13.8-37.0）min。但拔管时间与对照组比较差异无统计学意义（p>0.05）。HPS组PPCs的发生率（61.9%）高于IPVD组（12.5%）和对照组（30.0%）,其中双侧胸腔积液差异较大。血清中生长调节癌基因（growth-regulated oncogene,GRO）、单核细胞趋化蛋白（monocyte chemoattractant protein,MCP-1）、可溶性CD40配体（soluble CD40 ligand,Scd40L）和白细胞介素8（interleukin 8,IL-8）水平升高可能与HPS患者术后恢复缓慢有关。结论合并HPS的HBV-HCC患者术后恢复较慢,发生PPCs特别是双侧胸腔积液的风险较高,这可能与某些细胞因子的改变有关。
王帅[6]（2021）在《抗接受抗病毒治疗的CHB患者发生肝细胞癌的危险因素分析以及THRI评分及mPAGE-B评分对肝细胞癌的预测价值》文中研究表明研究目的:回顾性分析就诊于吉林大学中日联谊医院规范抗病毒治疗并定期随访的慢性乙型肝炎（CHB）患者发生肝细胞癌（HCC）的比例,并比较多伦多HCC风险指数（THRI）及改良的PAGE-B评分（mPAGE-B）对接受抗病毒治疗的CHB患者发生肝细胞癌风险预测评估,筛选高危人群。研究方法:对2009年1月至2019年12月就诊于吉林大学中日联谊医院明确诊断为CHB且规范应用抗病毒治疗并具有完整病历资料的911例患者,对其临床资料等进行回顾性分析,并THRI评分及mPAGE-B评分对HCC的预测价值。结果:1.本研究共纳入911例CHB患者,患者平均年龄为46.56±12.01岁,男性:女性=2.6:1。其中HBeAg阳性患者399例（43.70%）,肝硬化患者420例（46.10%）。中位随访时间50个月（25%-75%区间为31-72个月）,共有56例（6.15%）患者在随访时间内被诊断为HCC,855例到随访结束或失访或死亡未被诊断为HCC;2.应用不同核苷（酸）类似物抗病毒治疗的CHB患者的HCC发病率无明显差异（p>0.05）。3.与非HCC组相比,HCC组年龄更大,肝硬化比例更高,干扰素治疗比例、脂肪肝的比例更低,血小板计数更低,mPAGE-B,THRI分数更高（P<0.05）。单因素分析显示,年龄、饮酒、INR、PT、ALB、PLT、肝硬化、脂肪肝、干扰素治疗与HCC的发生有显着相关性（P<0.05）。多因素分析表明年龄越大（OR=1.041,95%CI 1.014-1.070）;P<0.003),肝硬化（OR=3.533,95%CI1.644-7.595;P<0.001）为HCC的独立预测因子。4.HCC组THRI和mPAGE-B平均评分均明显高于非HCC组（p<0.05）,THRI的曲线下面积为0.673（95%CI0.606-0.741）,mPAGE-B的曲线下面积为0.667（95%CI 0.603-0.730）,两者曲线下面积均>0.5,对于预测HCC的发生均有意义。5.对THRI进行危险分层,与低风险组及中风险组相比,高风险组HCC累计发生率最高,1年发病率分别为0%,0.3%,2.8%,3年累计发病率分别为0%,1.3%,5.8%,5年累计发病率分别为0%,2.5%,10.7%。（通过对数秩检验比较三个风险组的曲线,p<0.001）;对mPAGE-B进行危险分层,与低风险组及中风险组相比,高风险组HCC累计发生率最高,1年发病率分别为0%,0.7%,2.7%,3年累计发病率分别为0.6%,1.4%,6.3%,5年累计发病率分别为1.5%,4.4%,10.2%。（通过对数秩检验比较三个风险组的曲线,p<0.001）。结论:1.年龄、饮酒、INR、PT、ALB、PLT、肝硬化、脂肪肝、干扰素治疗与HCC发生有显着相关性,多因素分析显示,年龄越大及肝硬化为HCC的独立危险因素。2.应用不同核苷（酸）类似物抗病毒治疗的CHB患者HCC发病率无明显差异（p>0.05）。3.THRI与mPAGE-B评分对HCC的发生均有预测价值。ROC曲线下面积分别为0.673（95%CI 0.606-0.741）和0.667（95%CI 0.603-0.730）。
周路路[7]（2021）在《ALT＜2ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者临床转归研究》文中研究表明目的:分析ALT＜2ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者临床转归,按照是否给予核苷（酸）类似物抗病毒治疗分为治疗组和未治疗组。分析治疗组患者治疗前和治疗后各项指标的差异以及不同时间患者的病毒学应答率,统计治疗过程中患者HBsAg阴转、肝炎活动、肝硬化、肝癌的发生率并评价药物安全性。比较两组患者基线和随访终点各指标的差异及HBsAg阴转、肝炎活动、肝硬化、肝癌的累计发生率,为临床医生的精准治疗提供一定的参考意见。材料与方法:回顾性收集延安大学附属医院2013年9月至2021年1月于感染病科门诊和（或）住院部就诊的ALT＜2ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者407例患者,176例治疗组患者按慢乙肝防治指南抗病毒治疗推荐意见给予不同核苷（酸）类似物治疗,记录患者治疗过程中有无停药、漏服,当诊断为肝硬化、肝癌或临床治愈时停止随访;231例未治疗患者诊断为肝炎活动、肝衰竭、肝硬化、肝癌或HBsAg自然阴转时停止随访。随访内容包括横向随访资料和纵向随访资料,横向随访资料包括患者的姓名、性别、年龄、身高、体重、乙型肝炎家族史、联系方式、HBsAg、HBeAb、HBc Ab、HBV DNA、ALT、AST、ALB、LSM、WBC、RBC、PLT、乙型肝炎病毒基因分型、腹部B超、上腹部CT平扫或上腹部MR平扫,纵向随访资料即每6-12个月收集一次所有入组患者的HBsAg、HBeAb、HBc Ab、HBV DNA、ALT、AST、ALB、LSM、腹部B超等指标。采用SPSS22.0软件对所有数据进行统计学分析。所有计量资料均进行正态性检验,若服从正态分布采用均数±标准差（?x±S）表示,两组间比较采用两独立样本t检验;若不服从正态分布,用中位数和四分位间距[M(P25～P75)]表示,两组间比较采用Mann-Whitney U检验。自身比较若符合正态分布采用配对t检验,不符合正态分布采用Wilcoxon符号秩和检验。计数资料用频数（n）和构成比（%）表示,两组间比较采用卡方检验。采用Logistic回归分析确定肝硬化、肝癌发生的独立危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。结果:1.407例研究对象中抗病毒治疗的患者176例,随访患者231例。治疗组男性92例,女性84例,有乙型肝炎家族史患者98例,否认乙型肝炎家族史患者78例;未治疗组男性115例,女性116例,有乙型肝炎家族史患者105例,否认乙型肝炎家族史患者226例。121例患者在随访过程中行乙型肝炎病毒基因型检测,其中B型4例,C型107例,D型9例,B、C混合型1例。两组患者年龄、性别、家聚史、随访时间、HBsAg、ALT、AST、ALB、WBC、RBC、LSM水平差异均无统计学意义（P>0.05）,而HBeAb、HBc Ab、HBV DNA、PLT水平差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组157例患者ALT正常,19例患者ALT轻度升高,未治疗组197例患者ALT正常,34例患者ALT轻度升高,两组患者基线ALT水平无统计学意义（P>0.05）。2.300例患者在随访过程中行肝组织活检,其中治疗组165例,随访组135例。治疗组62.42%的患者肝脏存在中、重度炎症（≥A2）,44.24%的患者肝脏存在中、重度纤维化（≥F2）;未治疗组25.93%的患者肝脏存在中、重度炎症（≥A2）,12.59%的患者肝脏存在中、重度纤维化（≥F2）。治疗组21.82%的患者肝脏存在轻度损伤（＜A2且＜F2）,78.18%的患者肝脏存在中、重度损伤（≥A2和/或F2）;未治疗组68.89%患者肝脏存在轻度损伤（＜A2且＜F2）,31.11%的患者肝脏存在中、重度损伤（≥A2和/或F2）。两组患者肝组织损伤程度存在统计学差异（P＜0.001）。未治疗组7例患者在随访过程中行二次肝穿,1例患者肝组织学改变出现进展,2例患者肝组织学未见明显改变,4例患者肝脏炎症坏死得到改善。3.176例核苷（酸）类似物治疗患者的中133例给予ETV、36例给予TDF、1例给予TAF、2例给予ADV、2例给予LAM、2例给予LAD;治疗过程中1例应用LAM的患者更换为ETV联合TDF,另外1例更换为TAF,2例应用ADV的患者分别更换为ETV、TDF,2例应用LAD的患者均更换为TDF,2例应用TDF患者因追求抗病疗效更换为TAF。患者治疗前和治疗后AST、LSM水平无统计学意义（P>0.05）,而HBsAg、HBeAb、HBc Ab、HBV DNA、ALT、ALB比较均有统计学意义（P＜0.05）。所有患者中位随访34月,应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年病毒学应答率分别为97.73%、97.73%、96.03%、100%、96.88%、93.75%、100%。133例患者应用ETV治疗2年的病毒学应答率为97.74%,36例患者应用TDF治疗2年的病毒学应答率为97.20%,ETV、TDF对这部分患者治疗2年病毒学应答率无统计学差异（P>0.05）。79例高病毒载量的患者（≥2000IU/ml）NAs治疗2年病毒学应答率为97.47%,97例低病毒载量的患者（＜2000IU/ml）NAs治疗2年病毒学应答率为97.94%,两组患者核苷（酸）类似物治疗2年的病毒学应答无统计学差异（P>0.05）。治疗期间1例应用ADV的患者发生病毒学突破,更换为ETV后实现病毒学应答。5例患者在治疗过程中自行停药,其中1例患者出现肝炎活动,加强其依从性后所有患者均实现良好的病毒学应答。36例患者在治疗过程中出现低病毒血症,1例患者HBsAg实现清除,7例患者出现肝炎活动,5例患者进展为肝硬化,无患者发展为肝癌。治疗过程中无患者出现肾功能、甲功、肌酶谱异常以及其他药物相关的不良事件。31例患者治疗过程中出现ALT和（或）AST轻度升高,随后复查均恢复正常,考虑为非药物相关性。4.所有未抗病毒治疗患者中位随访35月,患者随访前和随访后HBeAb、HBV DNA、AST、LSM水平均无统计学差异（P>0.05）,而HBsAg、HBc Ab、ALT、ALB水平均有统计学差异（P＜0.05）。35例患者在随访过程中出现ALT一过性升高,随后复查恢复正常,14例患者出现肝炎活动,5例患者出现HBsAg自然阴转,7例患者发展为肝硬化,1例患者进展为肝硬化、肝癌。5.治疗组和未治疗组随访终点患者的HBsAg、HBc Ab、AST、ALB、LSM水平无统计学差异（P>0.05）,HBeAb、HBV DNA、ALT水平有统计学差异（P＜0.05）。两组患者HBsAg阴转、肝炎活动、肝硬化、肝癌的累计发生率无统计学差异。进一步分析无肝硬化、肝癌发生的危险因素。结论:1.ALT＜2ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者肝组织伴有不同程度改变,约57%患者肝脏存在中、重度损伤。2.一线核苷（酸）类似物可以有效抑制ALT＜2ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者病毒复制,治疗过程中未见明显的药物不良反应。3.ALT＜2ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者疾病存在不同程度的进展。4.ALT＜2ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者核苷（酸）类似物治疗是否可以改善患者肝组织损伤、减少肝硬化和肝癌的发生尚需后期进一步研究证实。
张旭[8]（2021）在《中药治疗对慢性HBV感染者HBsAg定量、HBsAg阴转影响的系统评价和Meta分析》文中研究说明目的:本文旨在研究中药治疗对慢性HBV感染患者HBsAg定量和HBsAg阴转率的情况,为临床提供循证依据。方法:在中国知网（CNKI）、中国生物医学文献服务系统（CBM）、万方（Wan Fang DATA）、维普（VIP）、Pubmed、The Cochrane Library、Embase、Web of Science在中国临床试验注册中心（Chinese Clinical Trial Registry,Chi CTR）对2005-2021年文献进行检索。纳入标准:（1）研究对象满足《慢性乙型病毒性肝炎防治指南》2005版、2010年版、2015年版、2019年版任一版本中慢性HBV感染的诊断:HBsAg和（或）HBV DNA阳性6个月以上,可以为符合诊断标准的HBe Ag阳性慢性HBV感染、HBe Ag阳性CHB、HBe Ag阴性慢性HBV感染、HBe Ag阴性CHB中的任一状态。（2）干预措施试验组需使用中药（中草药、中成药、中药制剂或提取物）治疗或中西医结合治疗如包括中药+一般药物（常规护肝药、维生素等）、中药+NAs或干扰素、中药+NAs或干扰素+一般药药,对照组可为空白对照以及安慰剂、NAs、干扰素、一般药物的单用或联合使用。（3）观察指标必须包括HBsAg定量或HBsAg阴转率任一项。（4）试验类型为随机对照试验。排除标准:（1）研究对象合并有甲、丙、丁、戊肝或艾滋病毒感染等其它病毒感染者;或合并药物性肝损伤、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、代谢性肝病等其它肝病者;或肝纤维化、肝硬化、肝衰竭、肝癌患者;或合并有严重心脑血管、肺、肾、内分泌、造血系统疾病等其它系统疾病者。（2）试验组使用中医外治或针灸等其它中医治疗者。（3）病例对照研究、队列研究等其它观察性临床研究,非随机对照试验实验研究等其它研究类型以及个案报道、综述等。（4）不满足纳入标准或无法获得全文的文献。根据纳入、排除标准逐层筛选,将最终符合要求的文献进行数据提取,利用Revman软件对统计量进行合并分析。结果:（1）16篇联合中药组治疗结束时总HBsAg阴转率与未使用中药组相比（RR=1.72,95%CI[1.39,2.12],P<0.00001,I2=0%）;其中2篇与非抗病毒药物（RR=5.69,95%CI[0.79,40.91],P=0.08,I2=0%）;8篇中药+NAs与NAs相比（RR=1.64,95%CI[1.27,2.12],P=0.0001,I2=0%）;6篇中药+IFN与IFN相比（RR=1.70,95%CI[1.17,2.47],P=0.0005,I2=0%）。（2）中药联合抗病毒药（NAs、IFN）治疗24w时（RR=1.55,95%CI[1.21,1.99],P=0.0005）、48w时（RR=2.02,95%CI[1.28,3.17],P=0.002）与未联合中药治疗组比较,均有统计学差异。（3）7篇中药联合抗病毒治疗组在治疗结束时HBsAg定量（两组在治疗前HBsAg无统计学差异）与未使用中药组相比（MD=-0.27,95%CI[-0.44,-0.10],P=0.002）,具有统计学差异。结论:中药联合西药抗病毒治疗能够有效降低HBsAg定量水平,提高HBsAg阴转率。此结论能够一定程度上为治疗HBV感染、提高HBsAg阴转率提供证据和治疗思路。但由于此次研究提供的证据等级不高,仍需要大样本、高质量的RCT文献支持。
张佳[9]（2021）在《基于真实世界的慢性乙型肝炎中西医结合治疗的回顾性队列研究》文中指出目的:本研究基于真实世界研究方法,探讨在中西医结合治疗下慢性乙型肝炎患者的肝硬化、肝癌发生率与临床疗效差异,探索慢性乙型肝炎患者发生肝硬化、肝癌的相关影响因素。方法:基于真实世界研究方法,采用回顾性队列研究,以2012年6月至2016年8月在湖北省中医院肝病研究型门诊初始开始抗病毒治疗,并坚持长期随访至今的175例患者为研究对象,根据患者的中药暴露程度不同,划分为中西医结合组（120例）和西药组（55例）,以发生肝硬化或肝癌的时间为观察终点,未发生肝硬化和肝癌的患者以2020年12月为观察终点,规范化、回顾性收集患者初诊至观察终点期间的临床资料,运用SPSS 26.0进行统计分析,比较两队列的肝硬化、肝癌的发生率、HBV DNA阴转率、肝功能的复常率,并对肝硬化、肝癌发生的相关风险因素进行分析,探索中西医结合治疗对延缓肝硬化、肝癌发生的作用。结果:（1）中西医结合组的中位随访时间为5.79年,西药组中位随访时间为6.15年。截止研究终点,肝硬化累积发生率,中西医结合治疗组为3.33%,西药组为12.73%,两组对比有统计学差异（P=0.017）。肝癌累积发生率,中西医结合治疗组为0.83%,西药组为7.27%,两组对比有统计学差异（P=0.018）。（2）采用Kaplan-Meier生存分析法对两组患者肝硬化、肝癌累积发生率进行分析,中西医结合治疗组肝硬化、肝癌累积发生率均低于西药组,Log Rank检验均有统计学差异(P肝硬化=0.023,P肝癌=0.017)。（3）利用Cox比例风险回归模型对慢性乙型肝炎患者发生肝硬化风险进行多因素分析,基线时HBe Ag阳性（HR=5.85,95%CI:1.13-30.35,P=0.035）、饮酒（HR=9.56,95%CI:1.50-60.85,P=0.017）是肝硬化发生的危险因素,中西医结合治疗（HR=0.17,95%CI:0.04-0.77,P=0.021）是发生肝硬化的保护因素。高水平AFP（HR=9.64,95%CI:1.29-72.30,P=0.027）是肝癌发生的危险因素;中医药结合治疗可能为肝癌发生的潜在保护因素（HR=0.108,95%CI:0.011-1.040,P=0.054）,但尚无统计学意义（P=0.054）。（4）中西医结合治疗可显着降低患者HBV DNA水平、改善肝功能（ALT、AST、TBIL、DBIL等）、AFP水平,自身前后对比具有统计学意义（P<0.05）,但与西药组对比无统计学差异（P>0.05）。（5）患者使用中药治疗,以辨证服用中药汤剂最多（68.76%）,其次为中成药,包括扶正化瘀胶囊（23.44%）、海珠益肝胶囊（1.56%）、抗纤软肝颗粒及（1.56%）及五酯滴丸（1.56%）等。结论:（1）慢性乙型肝炎中西医结合治疗较单纯使用西药,能够降低肝硬化、肝癌等的发生率。（2）多因素分析得知,基线时HBe Ag阳性、饮酒是肝硬化发生的危险因素,使用中西医结合治疗是肝硬化的保护因素;高水平AFP是肝癌发生的危险因素。（3）中西医结合治疗可显着降低患者HBV DNA水平、促进病毒学反应,改善肝功能（ALT、AST、TBIL、DBIL等）、AFP水平,治疗前后对比具有统计学意义（P<0.05）,但较西药组无明显统计学差异（P>0.05）。
王婧雯[10]（2021）在《MDM2启动子甲基化在慢性乙型肝炎和乙型肝炎病毒相关肝细胞癌的研究》文中提出第一部分慢性乙型肝炎患者PBMCs中IFNAR启动子甲基化对MDM2表达的影响及与氧化应激关系研究研究背景乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）持续的感染是世界性的公共卫生问题,全球至少有2.57亿人有慢性HBV感染。慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）会对肝脏造成损伤,随着疾病的发展会导致肝硬化甚至是肝癌,因此对CHB进行及时有效的治疗显得尤为重要。Ⅰ型干扰素（interferon,IFN）是治疗CHB的一线药物。Ⅰ型IFN与细胞膜表面的Ⅰ型干扰素受体（type Ⅰ interferon receptor,IFNAR）的亚基IFNAR1和IFNAR2结合,形成异二聚体配体受体复合物,激活Janus激酶/信号转导和转录激活因子1（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription 1,JAK/STAT1）信号通路,产生抗病毒蛋白发挥抗病毒作用。Ⅰ型IFN还可以通过STAT1使MDM2转录下调来诱导p53蛋白的稳定以发挥抗病毒的作用。STAT1既是Ⅰ型IFN信号转导所必需的,同时也可以负调控鼠双微体2（mouse double minute-2,MDM2）,p53的降解和反式激活受到MDM2调控,抑制了 p53的表达作用。JAK/STAT1途径激活后,STAT1表达升高抑制了 MDM2的表达,p53表达增加增强了 Ⅰ型IFN抗病毒信号并促进HBV病毒感染细胞的凋亡,抑制HBV在细胞中的复制,发挥p53的先天抗病毒免疫作用。表观遗传学中有一类是DNA甲基化,是一种对DNA的化学修饰。DNA甲基化是在DNA甲基转移酶作用下获得甲基基团,进而在不改变DNA序列的情况下影响基因表达。氧化应激是机体氧化状态和抗氧化状态的动态平衡被打破,更倾向于氧化状态。有研究指出氧化应激会引起表观遗传学改变,这可能与CHB的发生和发展有关。现在尚未有关于CHB患者外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMCs）中IFNAR和MDM2启动子甲基化状态及与氧化应激关系的研究。研究目的1.明确 CHB 患者和健康志愿者（healthy controls,HCs）PBMCs 中 IFNAR和MDM2启动子甲基化状态。2.明确CHB患者和HCs的PBMCs中IFNAR mRNA和MDM2 mRNA表达水平。3.研究CHB患者PBMCs中的INFAR启动子甲基化对MDM2 mRNA相对表达量的影响。4.研究CHB患者PBMCs中的IFNAR启动子甲基化与氧化应激之间的关系。研究方法本研究共纳入169例研究对象,其中CHB患者148例,HCs 21例,于2014年1月到2016年10月在山东大学齐鲁医院肝病科入组。CHB的纳入标准按照 2009 年美国肝病研究协会（American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD）发布的《乙型肝炎指南》,乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen,HBsAg）阳性时间至少6个月。甲基化特异性聚合酶链反应（methylation-specific polymerase chain reaction,MSP）被用来检测 PBMCs 中IFNAR和MDM2启动子甲基化状态。实时荧光定量聚合酶链反应（quantitative real-time PCR,RT-qPCR）检测 IFNAR mRNA 及 MDM2 mRNA 的相对表达量。酶联免疫吸附剂试验（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）检测血浆中丙二醛（malondialdehyde,MDA）和谷胱甘肽（glutathione,GSH）水平。统计分析采用 SPSS 22.0 软件（SPSS,Chicago,IL,USA）和 GraphPad Prism 5.0 软件（San Diego,CA,USA）。连续变量的组间差异比较使用Mann-Whitney U检验。使用卡方检验来比较分类变量的组间差异。变量间的相关性使用的是Spearman等级相关检验。当p<0.05时,认为差异具有统计学的意义。研究结果1.CHB患者PBMCs中的IFNAR启动子甲基化的频率明显低于HCs（IFNAR1:p=0.030;IFNAR2:p<0.001）。CHB 患者 PBMCs 中 MDM2 启动子甲基化频率与HCs相比无明显差异（p>0.05）。2.CHB患者PBMCs中IFNAR mRNA表达量相较于HCs明显升高（IFNAR1:p=0.031;IFNAR2:p=0.027）。CHB 患者 PBMCs 中 MDM2 mRNA 表达量与HCs相比无明显差异（p>0.05）。3.CHB患者中IFNAR启动子甲基化组IFNAR mRNA表达量相较于非甲基化组明显降低（IFNAR1:p=0.023;IFNAR2:p=0.044）。4.CHB患者中存在IFANR启动子甲基化的患者,其MDM2 mRNA相对表达量是明显高于IFNAR启动子非甲基化组中患者的相对表达量（IFNAR1:p=0.001,IFNAR2:p=0.008）。5.CHB患者血浆中的MDA是明显高于HCs,而GSH是低于HCs（MDA:p<0.001;GSH:p<0.001）。在CHB患者中IFNAR启动子甲基化组的MDA是明显高于非甲基化组（IFNAR1:p=0.018;IFNAR2:p=0.041）,GSH则是明显低于非甲基化组的（IFNAR1:p=0.030;IFNAR2:p=0.029）。研究结论1.CHB患者PBMCs中IFNAR启动子是存在甲基化异常的,同时IFNAR启动子甲基化的频率是低于HCs。CHB患者PBMCs中MDM2启动子甲基化的水平与HCs相比是没有差异的。2.CHB患者PBMCs中的IFNAR发生甲基化后,导致IFNAR mRNA相对表达量降低并伴有MDM2 mRNA表达量升高,提示IFNAR甲基化可能影响MDM2 mRNA的表达,两者可能共同影响Ⅰ型IFN抗病毒的效果。3.CHB患者PBMCs中的IFNAR启动子甲基化可能是与氧化应激有关系的,这或许为CHB中氧化应激诱导的表观遗传调控提供了新见解。第二部分乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者PBMCs中的MDM2启动子甲基化的诊断价值研究研究背景原发性肝癌中大约有90%是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）。HCC是世界上最常见的癌症之一,其发病率在癌症的发病率中排第五位,在癌症死亡率中排第三位。在中国每年因肝癌死亡的约有38.3万人,约占到全球肝癌死亡人数的51%。慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染、酒精性肝病、慢性丙型肝炎病毒感染及非酒精性脂肪性肝炎等是导致HCC发生的主要的危险因素。在中国,慢性乙型肝炎病毒感染导致的乙肝相关HCC最为常见。虽然现在的医疗技术不断发展、诊断水平得以提高、影像学检查手段更加完善,但由于HCC通常起病隐匿,发现时一般已处于中晚期,而手术切除和肝移植适用于治疗早期发现的HCC,大部分HCC患者会错过治疗的最佳时机。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）是最常用于诊断HCC的标志物,但是大约40%的HCC患者血清中AFP的水平并不升高,因此寻找更加灵敏且无创的生物标志物显得尤为重要。肿瘤发生发展的重要原因之一是DNA甲基化,虽然DNA的序列没有发生改变但是对基因表达的影响是可遗传的。DNA甲基化对基因表达非常重要,同时也会对细胞产生不良后果。DNA甲基化包括DNA高甲基化和DNA低甲基化,两者都是常见的表观遗传学特征。目前关于DNA低甲基化对机体产生的影响很少有研究。在大多数情况下,DNA低甲基化是指与“正常”甲基化水平相比有所降低,如和正常细胞或者组织进行比较,与基因表达的增加有关。DNA低甲基化在肿瘤中较为常见,如肝癌、胃癌、结肠癌和肺癌等。基因的低甲基化可作为诊断肿瘤的生物标志物。鼠双微体2（murine double minute-2,MDM2）可以对p53肿瘤抑制因子进行负调控,可以泛素化降解p53,也可以结合p53的转录激活域以调节p53的表达。通常情况下,MDM2与p53之间存在可以自我调节的负反馈回路,以确保它们之间的动态平衡。然而,在肿瘤中该负反馈环通常被破坏。尤其是MDM2的过表达与多种肿瘤有关,如肉瘤、肝癌和胃癌。无论p53处于何种状态,过表达的癌蛋白MDM2不仅与p53结合并负调控p53,而且还有助于HCC的发生和进展。但是目前关于乙肝相关HCC患者外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMCs）中 MDM2 启动子甲基化状态以及诊断价值尚未有研究。研究目的本研究的主要目的是探讨乙肝相关HCC患者PBMCs中的MDM2启动子甲基化状态,以及对乙肝相关HCC的诊断价值。研究方法研究对象为山东大学齐鲁医院肝病科的患者,包括100例乙肝HCC患者,31例肝硬化（liver cirrhosis,LC）患者以及37例慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）患者,入组时间为2016年6月至2018年2月。乙肝相关HCC根据美国肝病研究协会（American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD）发表的并且在2010年更新的《肝细胞癌临床指南》进行筛选,并且要求乙肝表面抗原阳性大于6个月。LC患者的入组条件根据《2015年日本胃肠病学会肝硬化循证医学临床实践指南》。2018年,AASLD中《慢性乙型肝炎的预防、诊断、治疗更新:AASLD 2018乙型肝炎指南》作为CHB患者的筛选标准。通过甲基化特异性聚合酶链反应（methylation-specific polymerase chain reaction,MSP）检测MDM2启动子甲基化状态。使用实时荧光定量聚合酶链反应（real-time quantitative PCR,RT-qPCR）检测 MDM2 mRNA 的 相对表达量。统计分析采用 SPSS 19.0 软件（SPSS,Chicago,IL,USA）、GraphPad Prism 6.0 软件（San Diego,CA,USA）和 MedCalc 软件（MedCalc,Ostend,Belgium）。使用Mann-Whitney U检验或者Kruskal-Wallis H检验比较连续变量的组间差异。使用卡方检验比较分类变量之间的组间差异。通过二分类logistic回归分析寻找影响MDM2启动子甲基化状态的危险因素。MDM2 mRNA相对表达量和临床病理特征的相关性采用Spearman等级相关进行显着性检验。通过受试者工作特征曲线下面积（the area under the receiver operating characteristic curve,AUC）来评估MDM2启动子甲基化状态与血清AFP水平联合应用对于提高乙肝相关HCC诊断的价值。p<0.05认为具有统计学意义。研究结果1.CHB患者中,PBMCs中MDM2启动子甲基化的频率为72.97%（27/37）,在LC患者中的为64.52%（20/31）,在乙肝相关HCC患者中的为30.00%（30/100）。发现,乙肝相关HCC患者PBMCs中MDM2启动子甲基化频率低于CHB（p=0.000）和LC（p=0.001）患者。MDM2启动子甲基化频率在CHB和LC患者是没有统计学差异的（p>0.05）。2.在乙肝相关HCC患者PBMCs中MDM2启动子甲基化的状态是与远处转移（p=0.040）、TNM 分期（p=0.035）及 BCLC 分期（p=0.044）有明显相关,而与性别、年龄、AFP、血管侵犯、淋巴结转移、肿瘤数量、肿瘤大小之间无相关性（p>0.05）。通过二分类logistic回归分析,结果显示各临床病理特征均不是MDM2启动子甲基化的危险因素（p>0.05）。3.乙肝相关HCC患者PBMCs中MDM2 mRNA相对表达量明显高于LC（p=0.010）和 CHB（p=0.003）患者,CHB 和 LC 患者之间 MDM2 mRNA 相对表达水平是没有统计学差异的（p>0.05）。乙肝相关HCC患者MDM2启动子甲基化组的MDM2 mRNA表达量明显低于非甲基化组（p=0.024）。4.乙肝相关HCC患者PBMCs中的MDM2 mRNA相对表达水平是与HBV DNA（p=0.009）、谷丙转氨酶（p=0.016）、谷草转氨酶（p=0.024）有显着相关性的,但是与总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间没有相关性（p>0.05）。5.区分乙肝相关HCC和CHB患者时,PBMCs中MDM2启动子甲基化状态和血清中的AFP水平,当二者联合诊断时的灵敏度是89.00%,ROC曲线下面积是0.756;血清AFP的诊断灵敏度是52.00%,ROC曲线下面积是0.639;MDM2启动子甲基化状态的诊断灵敏度是70.00%,ROC曲线下面积是0.715。区分乙肝相关HCC与LC患者时,MDM2启动子甲基化状态和血清中的AFP水平,当二者联合诊断时的灵敏度是89.00%,ROC曲线下面积是0.735;血清AFP的诊断灵敏度是52.00%,ROC曲线下面积是0.634;MDM2启动子甲基化状态的诊断灵敏度是70.00%,ROC曲线下面积是0.673。可见PBMCs中MDM2启动子甲基化状态和血清AFP水平联合使用可以提高对乙肝相关HCC的诊断效率。研究结论乙肝相关HCC患者PMBCs中MDM2启动子低甲基化,并且PBMCs中MDM2启动子甲基化状态与血清AFP水平联合使用可以提高对乙肝相关HCC的诊断效率。第三部分乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者PBMCs中的MDM2启动子甲基化与氧化应激关系研究研究背景肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是一种世界范围的发病率高和死亡率高的原发性肝癌。HCC的病因包括肝炎病毒感染（乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒）、饮酒、代谢性肝病（尤其是非酒精性脂肪肝）。在中国,感染了慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）导致的乙肝相关HCC更为普遍。DNA低甲基化会导致癌基因的激活,是癌症发生和发展的主要危险因素。鼠双微体2（murine double minute-2,MDM2）作为癌基因,在乙肝相关HCC患者的外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMCs）中存在MDM2启动子低甲基化且MDM2表达量升高,但是导致MDM2启动子低甲基化的原因并不清楚。许多研究表明,氧化应激会导致基因表观遗传学的改变,其中就包括DNA甲基化状态的改变。氧化应激是机体氧化和抗氧化之间的动态平衡被打破,更倾向于氧化。通过对血浆中氧化剂和抗氧化剂的定量检测及检测相关代谢产物的代谢组学来评估氧化应激。代谢组学被定义为“对内源性代谢物的详尽分析”,已经在寻找疾病生物标志物、探讨癌症发生发展机制中得到广泛应用。代谢组学作为基因组学和蛋白质组学的补充,能更好的反映生物系统的病理生理状态的变化。目前关于乙肝相关HCC患者PBMCs中MDM2启动子低甲基化和氧化应激的关系尚且没有研究。研究目的1.明确乙肝相关HCC患者和健康志愿者（healthy controls,HCs）PBMCs中的MDM2启动子甲基化状态。2.乙肝相关HCC患者PBMCs中MDM2启动子甲基化状态和氧化应激的关系。研究方法研究对象为山东大学齐鲁医院肝病科的117例乙肝相关HCC患者,和招募的26例HCs,入组时间为2016年6月至2019年8月。乙肝相关HCC根据美国肝病研究协会（American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD）发布的并且在2010年更新的《肝细胞癌临床指南》进行筛选,并且乙肝表面抗原阳性大于6个月。通过甲基化特异性聚合酶链反应（methylation-specific polymerase chain reaction,MSP）检测MDM2启动子甲基化状态。使用实时荧光定量聚合酶链反应（real-time quantitative PCR,RT-qPCR）检测 MDM2 mRNA的相对表达量。血浆中氧化参数丙二醛（malondialdehyde,MDA）和抗氧化参数超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）、谷胱甘肽（glutathione,GSH）使用酶联免疫吸附剂试验（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）测定。统计分析采用 SPSS 19.0 软件（SPSS,Chicago,IL,USA）和 GraphPad Prism 6.0 软件（San Diego,CA,USA）。使用Mann-Whitney U检验比较连续变量的组间差异。使用卡方检验比较分类变量之间的组间差异。MDM2 mRNA相对表达量和临床病理参数相关性采用Spearman等级相关进行显着性检验。选取研究对象中的36例乙肝相关HCC患者和11例HCs,通过超高液相色谱-质谱（ultra high performance liquid chromatography-mass spectrometry,UHPLC-MS）检测血浆中代谢物改变。代谢组学得到的数据通过SIMCA软件（V16.0.2,Umea,Sweden）进行处理,分别获得了主成分分析（principal component analysis,PCA）以及正交偏最小二乘法-判别分析（orthogonal partial least squares discrimination analysis,OPLS-DA）。差异代谢物的筛选标准为OPLS-DA模型第一主成分的变量投影重要度（variable importance for the projection,VIP）>1,p<0.05,组间物质定量比值（fold change）>2 或<0.5。p<0.05认为具有统计学意义。研究结果1.乙肝相关HCC患者PBMCs中MDM2启动子甲基化的频率是明显低于HCs（p<0.001）。对于乙肝相关HCC患者,MDM2启动子甲基化的状态是与TNM分期相关的（p=0.037）,但与性别、年龄、AFP、肿瘤数量、肿瘤大小、血管之间无明显相关性。2.在乙肝相关HCC患者中MDM2 mRNA表达量明显高于HCs（p<0.001）。通过分析发现,乙肝相关HCC患者MDM2 mRNA水平与HBV DNA（p=0.017）和 ALT（p=0.018）以及 AST（p=0.034）表现为正相关,但与 TBIL（p=0.072）、ALB（p=0.596）和PT（p=0.762）没有相关性。并且,在乙肝相关HCC患者中MDM2启动子甲基化组的MDM2 mRNA表达量明显低于非甲基化组（p=0.027）。3.乙肝相关HCC患者血浆中氧化剂MDA水平明显高于HCs（p<0.001）,抗氧化剂SOD和GSH水平明显低于HCs（SOD:p=0.009;GSH:p=0.040）。同时,在乙肝相关HCC患者中,MDM2启动子非甲基化组氧化剂MDA水平明显高于甲基化组（p=0.027）,而抗氧化剂SOD和GSH水平低于甲基化组（SOD:p<0.001;GSH:p=0.017）。4.乙肝相关HCC患者血浆中代谢物的改变和HCs存在显着差异,差异代谢物共有216种。其中正离子模式中检测到的差异代谢物包含了 144种,上调的差异代谢物包含了 88种,下调的差异代谢物包含了 56种;负离子模式中检测到的差异代谢物包含了 72种,上调的差异代谢物包含了 51种,下调的差异代谢物包含了 21种。这些差异代谢物分别属于氨基酸,胆汁酸,脂肪酸类,磷脂,糖类,有机酸类和有机杂环化合物及其他类化合物。5.乙肝相关HCC患者MDM2启动子甲基化组和非甲基化组的差异代谢物是有明显区别的,差异代谢物包含了 81种。正离子模式包含有52种差异代谢物,其中升高的差异代谢物有33种,降低的差异代谢物有19种;负离子模式中包含有29种差异代谢物,其中升高的差异代谢物有19种,降低的差异代谢物有10种。这些差异代谢物分别属于氨基酸,脂肪酸类,磷脂,胆汁酸,有机酸和其他类化合物。并且我们发现,在MDM2启动子甲基化组具有抗氧化作用的代谢物消退素D1、亮氨酸等明显高于MDM2启动子非甲基化组（p<0.05）,同时可以提供甲基的S-腺苷甲硫氨酸水平明显高于非甲基化组（p=0.029）,而与氧化损伤有关的代谢物吲哚硫酸盐、硫酸对甲酚等明显低于非甲基化组（p<0.05）。6.乙肝相关HCC患者和HCs血浆差异代谢物相比,发现主要涉及到了精氨酸和脯氨酸的代谢、精氨酸和鸟氨酸的代谢、丙氨酸和天冬氨酸和谷氨酸的代谢、氮代谢。乙肝相关HCC患者MDM2启动子甲基化组和非甲基化组血浆差异代谢物相比,发现差异代谢物主要涉及到半胱氨酸和甲硫氨酸的代谢、组氨酸的代谢、戊糖和葡糖醛酸的相互转化、丙氨酸和天冬氨酸和谷氨酸的代谢。其中半胱氨酸和甲硫氨酸代谢是与乙肝相关HCC患者的MDM2启动子甲基化组和非甲基化组差异代谢物相关性最显着的代谢通路。研究结论1.MDM2启动子甲基化频率在乙肝相关HCC患者的PBMCs中是明显低于HCs。2.乙肝相关HCC患者PBMCs中的MDM2启动子低甲基化状态与氧化应激有关,半胱氨酸和甲硫氨酸代谢可能在其中发挥重要作用。
二、干扰素治疗合并HBV感染的HCC研究进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、干扰素治疗合并HBV感染的HCC研究进展（论文提纲范文）
（2）HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识（2021年更新版）（论文提纲范文）
| 1 HBV相关HCC |
| 1.1 流行病学及危险因素 |
| 1.2 HBV相关HCC二级预防中的抗病毒治疗 |
| 1.2.1 核苷(酸)类似物(NUCs)对HBV相关HCC的二级预防 |
| 1.2.2 干扰素(IFN)对HBV相关HCC的二级预防 |
| 1.2.3 抗病毒治疗在HBV相关HCC的二级预防的时效因素 |
| 1.3 HBV相关HCC三级预防中的抗病毒治疗 |
| 1.3.1 NUCs在HBV相关HCC三级预防中的作用 |
| 1.3.2 IFN在HBV相关HCC三级预防中的作用 |
| 2 HCV相关HCC |
| 2.1 流行病学及危险因素 |
| 2.2 HCV相关HCC二级预防中的抗病毒治疗 |
| 2.2.1 IFN抗病毒治疗对HCV相关HCC的影响 |
| 2.2.2 DAAs治疗对HCV相关HCC的影响 |
| 2.2.2. 1 DAAs治疗对HCV相关HCC发生率的影响 |
| 2.2.2. 2 DAAs治疗后发生HCC的危险因素 |
| 2.2.2. 2. 1 DAAs治疗是否获得SVR对HCC发生风险的影响 |
| 2.2.2. 2. 2 肝硬化对DAAs治疗后HCC发生率的影响 |
| 2.2.2. 2. 3 影响DAAs治疗后HCC发生风险的其他因素 |
| 2.2.2. 3 DAAs治疗后仍需监测HCC的发生 |
| 2.3 HCV与HIV或HBV合并感染 |
| 2.3.1 HCV-HIV合并感染 |
| 2.3.2 HCV-HBV合并感染 |
| 2.4 HCV相关HCC三级预防中的抗病毒治疗 |
| 2.4.1 接受HCC根治性治疗的HCV相关HCC患者的抗病毒治疗 |
| 2.4.1. 1 DAAs对接受手术切除及消融治疗的HCV相关HCC患者肝癌复发的影响 |
| 2.4.1. 2 手术切除及局部消融治疗的HCV相关HCC患者接受DAAs治疗的时机 |
| 2.4.1. 3 手术切除或局部消融治疗的HCV相关HCC患者DAAs治疗方案的选择 |
| 2.4.2 接受肝移植的HCV相关HCC患者的抗病毒治疗 |
| 2.4.2. 1 DAAs治疗肝癌复发的影响 |
| 2.4.2. 2 DAAs治疗的时机 |
| 2.4.2. 3 DAAs治疗方案的选择 |
| 2.4.3 接受TACE治疗的HCV相关HCC患者抗病毒治疗 |
| 2.4.4 HCV相关晚期HCC患者的抗病毒治疗 |
（3）慢性HBV感染者经核苷（酸）类似物治疗获得完全病毒学应答进展为肝细胞癌的危险因素分析（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 1 研究对象与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 HBV 相关肝细胞癌危险因素研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（4）乙型病毒性肝炎相关肝细胞癌围手术期抗病毒治疗规范（论文提纲范文）
| 一、背景 |
| 二、HBV与HCC的关系 |
| 三、HBV抗病毒治疗 |
| 四、抗病毒治疗对HBV- HCC的影响 |
| (一)未治疗的CHB患者的HCC发生情况 |
| (二)获得不同治疗目标的CHB患者的HCC发生情况 |
| (三)不同抗病毒药物对CHB患者HCC发生风险的影响 |
| 五、HBV- HCC围手术期的抗病毒治疗 |
| (一)术前风险评估与手术时机选择 |
| (二)术前降低HBV载量药物方案的选择 |
| (三)术后抗病毒治疗 |
| (四)特殊人群围手术期HBV- HCC的抗病毒治疗 |
| 1. HBV- HCC患儿的抗病毒治疗： |
| 2.合并HIV感染的HBV-HCC患者的抗病毒治疗： |
| (五)低水平HBV- DNA的HBV- HCC患者围手术期的抗病毒治疗 |
| (六)HBV- HCC肝移植围手术期抗病毒治疗 |
| 六、不良反应监测与处理 |
| (一)NAs不良反应监测与处理 |
| (二)PEG- IFNα的不良反应监测与处理 |
（5）HBV合并HPS患者术前快速筛查技术及术后恢复的研究（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| Abstract |
| 摘要 |
| 第一部分 基于机器学习算法快速筛查HBV肝病中HPS患者的研究 |
| 第一章 基于机器学习算法快速筛查肝硬化患者合并肺内血管扩张的研究 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 材料和方法 |
| 1.3 结果 |
| 1.4 讨论 |
| 1.5 结论 |
| 第二章 基于机器学习算法术前快速筛查肝癌患者合并肝肺综合征的研究 |
| 2.1 研究背景 |
| 2.2 材料和方法 |
| 2.3 试验结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 结论 |
| 第二部分 合并HPS对HBV-HCC患者术后恢复影响的研究 |
| 第一章 前言 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 本研究的意义 |
| 第二章 合并HPS对HBV-HCC患者的术后恢复影响的研究 |
| 2.1 材料和方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 结论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述 肝肺综合征筛查研究进展 |
| 参考文献 |
| 在读期间的研究成果 |
| 致谢 |
（6）抗接受抗病毒治疗的CHB患者发生肝细胞癌的危险因素分析以及THRI评分及mPAGE-B评分对肝细胞癌的预测价值（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 中英文对照表 |
| 第1章 引言 |
| 第2章 综述 |
| 第3章 资料与方法 |
| 3.1 资料 |
| 3.1.1 研究对象 |
| 3.1.2 纳入标准 |
| 3.1.3 排除标准 |
| 3.1.4 诊断依据 |
| 3.2 检测仪器 |
| 3.3 研究方法 |
| 3.3.1 一般资料 |
| 3.3.2 实验室检查 |
| 3.3.3 影像学检查 |
| 3.3.4 随访观察 |
| 3.4 统计学方法 |
| 第4章 结果 |
| 4.1 一般特征 |
| 4.2 应用不同核苷(酸)类似物抗病毒治疗患者的比例 |
| 4.3 HCC的累计发病率 |
| 4.4 HCC发生的危险因素分析 |
| 4.5 肝硬化患者HCC累计发病率以及不同Child-Pugh分级患者HCC发病率的比较 |
| 4.6 比较THRI与mPAGE-B评分对CHB患者发生HCC风险的预测价值 |
| 4.7 不同风险分层THRI与mPAGE-B评分HCC累计发生率的比较 |
| 第5章 讨论 |
| 第6章 结论 |
| 参考文献 |
| 作者简介 |
| 致谢 |
（7）ALT＜2ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者临床转归研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 一、材料与方法 |
| 二、结果 |
| 三、讨论 |
| 四、结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 硕士期间科研成果 |
（8）中药治疗对慢性HBV感染者HBsAg定量、HBsAg阴转影响的系统评价和Meta分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 文献检索 |
| 1.1.1 文献来源 |
| 1.1.2 文献检索策略 |
| 1.2 文献纳入与排除标准 |
| 1.2.1 纳入标准 |
| 1.2.2 排除标准 |
| 1.3 文献筛选与资料提取 |
| 1.4 分析方法 |
| 1.4.1 文献质量评估 |
| 1.4.2 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 文献筛选结果 |
| 2.2 文献基本特征 |
| 2.2.1 研究对象 |
| 2.2.2 干预措施 |
| 2.2.3 结局指标 |
| 2.2.4 中药使用情况 |
| 2.3 文献质量评价 |
| 2.3.1 改良Jadad评分 |
| 2.3.2 Cochrane偏倚评价 |
| 2.4 Meta分析结果 |
| 2.4.1 不同治疗方案HBsAg阴转率 |
| 2.4.2 联合治疗不同时间点HBsAg阴转率 |
| 2.4.3 HBsAg基线相同治疗结束时HBsAg定量 |
| 讨论 |
| 1 系统评价结果分析 |
| 1.1 文献质量 |
| 1.2 异质性分析 |
| 1.3 合并统计量结果分析 |
| 1.4 中药使用情况分析 |
| 2 慢性HBV感染西医机制 |
| 2.1 HBV结构及其复制周期 |
| 2.2 HBV慢性感染相关免疫反应 |
| 3 HBsAg与 HBV慢性感染 |
| 3.1 HBsAg形式及其抗原性 |
| 3.2 HBsAg水平与HBsAg清除 |
| 4 HBV西医治疗概况 |
| 5 中医对慢性HBV感染的认识 |
| 5.1 中医学对HBV的认识 |
| 5.2 中医学对CHB病因病机的认识 |
| 6 中药抗HBV机制 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 综述 慢性HBV感染中医辨证治疗研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（9）基于真实世界的慢性乙型肝炎中西医结合治疗的回顾性队列研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 慢性乙型肝炎中西医治疗研究进展 |
| 1 真实世界研究的认识 |
| 1.1 真实世界研究概念 |
| 1.2 真实世界研究特点 |
| 1.3 真实世界研究与随机对照试验的区别 |
| 1.4 真实世界研究在中医药领域的发展现状 |
| 2 慢性乙型病毒性肝炎中西医治疗概况 |
| 2.1 慢性乙型肝炎流行病学 |
| 2.2 现代医学对慢性乙型肝炎治疗概况 |
| 2.3 中医学对慢性乙型肝炎的治疗概况 |
| 2.4 中西医结合治疗慢性乙型肝炎的治疗趋势 |
| 第二部分 基于真实世界的慢性乙型肝炎中西医结合治疗的回顾性队列研究 |
| 1 临床资料 |
| 1.1 病例来源 |
| 1.2 观察时间 |
| 1.3 诊断标准 |
| 1.4 纳入标准 |
| 1.5 排除标准 |
| 2 研究方案 |
| 2.1 研究类型及分组 |
| 2.1.1 研究类型 |
| 2.1.2 分组依据 |
| 2.2 治疗方式 |
| 2.2.1 抗病毒治疗 |
| 2.2.2 中医药治疗 |
| 2.3 病例资料收集 |
| 2.3.1 患者一般资料 |
| 2.3.2 实验室及影像学指标 |
| 2.3.3 药物治疗资料 |
| 2.4 随访形式 |
| 2.4.1 疗效观察指标 |
| 2.5 质量控制 |
| 2.6 统计方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 研究对象纳入情况 |
| 3.2 研究对象的基线情况 |
| 3.3 研究对象的中医药使用情况 |
| 3.4 肝硬化、肝癌发生情况 |
| 3.5 慢性乙型肝炎患者的肝硬化累积发生率分析 |
| 3.6 慢性乙型肝炎患者的肝癌累积发生率分析 |
| 3.7 慢性乙型肝炎患者发生肝硬化、肝癌风险的多因素分析 |
| 3.8 病毒学检测情况 |
| 3.9 血清lgHBV DNA(IU/ml)水平比较 |
| 3.10 血清ALT、AST、GGT、TBIL、DBIL、AFP水平比较 |
| 讨论 |
| 1 慢性乙型肝炎中西医结合治疗的真实世界队列研究结果讨论 |
| 1.1 中西医结合治疗能降低临床不良结局的发生率 |
| 1.2 中西医干预下病毒学应答、突破发生率差异不显着 |
| 1.3 中西医结合治疗改善HBV DNA阴转率较西药组不显着 |
| 1.4 中西医结合治疗改善肝功能指标及AFP较西药组不显着 |
| 1.5 慢性乙型肝炎患者发生肝硬化、肝癌的多因素分析 |
| 1.6 中西医结合治疗组的中医药治疗分析 |
| 2 慢性乙型肝炎临床不良结局的影响因素 |
| 2.1 HBV持续感染和慢性乙型肝炎临床不良结局的关系 |
| 2.2 HBsAg定量和慢性乙型肝炎临床不良结局的关系 |
| 2.3 肝功能指标及AFP与慢性乙型肝炎临床不良结局的关系 |
| 结语 |
| 1 结论 |
| 2 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 文献综述 中医药治疗慢性乙型肝炎的研究进展 |
| 1 病因病机认识 |
| 2 证候分型认识 |
| 3 治则治法认识 |
| 4 中医药治疗方法临床应用的认识 |
| 4.1 慢性乙型肝炎临床常用中药汤剂、单味中药及中成药 |
| 4.2 临床多采用中西医结合治疗 |
| 4.3 特色的中医药外治法提供治疗新选择 |
| 5 中医药优势、困境与出路 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（10）MDM2启动子甲基化在慢性乙型肝炎和乙型肝炎病毒相关肝细胞癌的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 符号说明 |
| 第一部分 慢性乙型肝炎患者PBMCs中IFNAR启动子甲基化对MDM2表达的影响及与氧化应激关系研究 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者PBMCs中的MDM2启动子甲基化的诊断价值研究 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者PBMCs中MDM2启动子甲基化与氧化应激关系研究 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
| 英文文章1 |
| 英文文章2 |
四、干扰素治疗合并HBV感染的HCC研究进展（论文参考文献）
- [1]HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识（2021年更新版）[J]. 中华医学会肝病学分会肝癌学组. 中华肝脏病杂志, 2021(10)
- [2]HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识（2021年更新版）[J]. 董菁,高沿航,刘嵘,黄罡. 临床肝胆病杂志, 2021(10)
- [3]慢性HBV感染者经核苷（酸）类似物治疗获得完全病毒学应答进展为肝细胞癌的危险因素分析[D]. 陈鸿. 遵义医科大学, 2021(01)
- [4]乙型病毒性肝炎相关肝细胞癌围手术期抗病毒治疗规范[J]. 辛海贝,张修平,张存圳,刘渠. 中华腔镜外科杂志(电子版), 2021(03)
- [5]HBV合并HPS患者术前快速筛查技术及术后恢复的研究[D]. 白雪红. 中国人民解放军陆军军医大学, 2021(01)
- [6]抗接受抗病毒治疗的CHB患者发生肝细胞癌的危险因素分析以及THRI评分及mPAGE-B评分对肝细胞癌的预测价值[D]. 王帅. 吉林大学, 2021(01)
- [7]ALT＜2ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者临床转归研究[D]. 周路路. 延安大学, 2021(11)
- [8]中药治疗对慢性HBV感染者HBsAg定量、HBsAg阴转影响的系统评价和Meta分析[D]. 张旭. 湖北中医药大学, 2021(09)
- [9]基于真实世界的慢性乙型肝炎中西医结合治疗的回顾性队列研究[D]. 张佳. 湖北中医药大学, 2021(09)
- [10]MDM2启动子甲基化在慢性乙型肝炎和乙型肝炎病毒相关肝细胞癌的研究[D]. 王婧雯. 山东大学, 2021(12)
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