一、p16蛋白在食管癌中表达的回顾研究（论文文献综述）
刘维[1]（2020）在《基于DSBs修复蛋白表达构建预测食管鳞癌放化疗预后的列线图模型》文中研究指明目的:探讨DSBs修复蛋白ATM、DNA-PKcs、BRCA1、BRCA2、Rad51及P16的表达水平与根治性放化疗食管鳞癌患者临床病理特征以及远期预后的关系,建立列线图（Nomogram）预后预测模型,并验证其准确度。方法:收集2012至2017年在西部战区总医院收治的283例接受根治性放（化）疗的食管鳞癌患者活检标本和临床资料,按2:1比例随机分成建模组（n=189）和验证组（n=94）。采用免疫组织化学方法（SP法）检测ATM、DNA-PKcs、BRCA1、BRCA2、Rad51及P16蛋白在肿瘤组织中的表达水平,卡方检验用于分类变量的比较,Kaplan-Meier法绘制生存曲线,Log-rank检验进行单因素预后分析,Cox比例风险回归模型进行多因素预后分析。应用R软件,根据多因素分析结果,T、N分期等临床参数以及不同修复蛋白表达水平构建列线图模型,并计算一致性系数（C-index）,筛选出一致率系数最高的模型作为最优的预测模型,并利用验证组外部验证其准确度。结果:全组283例患者中位随访时间34月（18-80月）,死亡188例,生存95例,中位OS为17月（2-78月）,3、5年总生存率分别为34.6%和17.7%。相关性分析显示,建模组189例患者DNA-PKcs、ATM、BRCA1、BRCA2、Rad51及P16蛋白的表达与年龄、吸烟、临床分期、肿瘤长度及肿瘤部位无明显相关性（均P>0.05）。吸烟、男性患者DNA-PKcs蛋白阳性比例更高（P=0.008、P=0.043）;T或临床分期较晚患者ATM蛋白阳性比例更高（P<0.001、P=0.009）;吸烟患者BRCA1蛋白阳性比例更高（P=0.005）;N分期较晚患者P16蛋白阳性比例更高（P<0.001）。单因素分析结果显示,年龄、肿瘤长度、肿瘤部位、放疗剂量及化疗与否与患者预后无明显相关性（均P>0.05）;性别、吸烟、饮酒、T分期、N分期、临床分期以及ATM、DNA-PKcs、BRCA1、BRCA2和P16蛋白表达与否均是患者OS的独立预后因素（均P<0.05）。五种蛋白阴性和阳性组患者的中位OS分别为25和13月、28和14月、24和14月、21和15月、13和20月。将单因素分析结果有意义的指标纳入Cox多因素分析中,结果显示,T、N分期以及ATM、DNA-PKcs、BRCA1、BRCA2和P16蛋白表达与否与患者OS显着相关（均P<0.05）。根据多因素分析结果,将T、N分期等临床参数及DSBs修复相关蛋白ATM、DNA-PKcs和P16纳入列线图预测模型,该模型预测患者3、5年总生存率的一致率系数为0.724（95%CI:0.657-0.791）,显着高于第七版AJCC临床分期的0.533（95%CI:0.445-0.655,P<0.001）。对验证组患者进行外部验证,本模型和AJCC分期的C-index分别为0.792（95%CI:0.718-0.865）和0.550（95%CI:0.445-0.655,P<0.001）。另外校准曲线图也显示,该列线图预测的ESCC患者生存率与实际患者的生存率吻合较好,表明该模型预测的准确性高。结论:T、N分期以及DSBs修复蛋白DNA-PKcs、ATM、BRCA1、BRCA2及P16蛋白的表达与否是食管鳞癌患者的独立预后影响因素。基于T、N分期以及DSBs修复蛋白ATM、DNA-PKcs及P16表达建立的列线图模型能很好地预测根治性放化疗食管鳞癌患者的远期生存,对指导患者的个体化治疗有一定的临床意义。
张立敏[2]（2020）在《肺耐药蛋白及P16蛋白在食管鳞状细胞癌中的表达及临床病理意义》文中研究说明目的:研究肺耐药蛋白（lung resistance protein,LRP）和P16蛋白在食管鳞状细胞癌中的表达及其与临床病理特征间的关系及意义。方法:应用免疫组织化学（Immunohistochemistry,IHC）SP法检测44例食管鳞状细胞癌组织和20例正常食管粘膜组织样本中LRP蛋白和P16蛋白的表达情况。并通过SPSS23.0统计软件进行数据统计分析,以α=0.05为检验水准,P<0.05时具有统计学意义。结果:1.LRP蛋白在食管鳞状细胞癌中的阳性表达率为54.54%（24/44）高于正常食管粘膜组织的阳性表达率35%（7/20）,但二者相比无显着差异性（P>0.05）。LRP蛋白表达与患者性别、年龄、肿瘤大小、大体形态、分化程度、浸润深度、临床分期、淋巴结转移无显着相关性（P>0.05）;2.P16蛋白在食管鳞状细胞癌中的阳性表达率为56.82%（25/44）低于正常食管粘膜组织的阳性表达率65%（13/20）,但二者相比无显着差异性（P>0.05）。P16蛋白表达与患者性别、年龄、肿瘤大小、大体形态、分化程度、浸润深度、临床分期、淋巴结转移无显着相关性（P>0.05）;3.对44例食管鳞状细胞癌中LRP蛋白和P16蛋白阳性表达情况进行Spearman相关分析,结果显示LRP和P16的表达无显着相关性（P>0.05）。结论:1.LRP蛋白在食管鳞状细胞癌中的阳性表达高于正常食管粘膜组织的阳性表达,提示LRP蛋白的高表达可能与食管鳞状细胞癌的发生有关;2.P16蛋白在食管鳞状细胞癌中的阳性表达低于正常食管粘膜组织的阳性表达,提示P16蛋白的低表达可能与食管鳞状细胞癌的发生有关;3.在食管鳞状细胞癌中LRP和P16蛋白的阳性表达无显着相关性。
朱璘[3]（2019）在《PD-L1、P16和COX-2蛋白表达对评价宫颈癌患者预后的意义》文中指出目的:探讨程序性死亡配体-1（programmed cell death-ligand 1,PD-L1）蛋白、P16蛋白和环氧合酶-2（cyclooxygenase-2,COX-2）蛋白的表达与临床病理特征对评价宫颈癌患者预后的意义。方法:选取苏州大学附属常州第四人民医院自2012年1月至2014年12月173例宫颈癌患者宫颈脱落细胞及手术切除或活检的石蜡样本,作为观察组;以20例同期因子宫肌瘤行全子宫切除术治疗患者的正常宫颈脱落细胞及正常宫颈组织标本作为对照组。对这两组标本进行PD-L1蛋白、P16蛋白和COX-2蛋白的免疫组化分析,并对患者治疗结束后总生存期（OS）进行随访。统计分析三者与临床病理资料间的联系,通过Kaplan-Meier方法进行生存分析,Cox多因素分析PD-L1蛋白、P16蛋白和COX-2蛋白与总生存期之间的关系,并分析预测宫颈癌预后的独立危险因素。结果:PD-L1蛋白、P16蛋白和COX-2蛋白在宫颈癌中的表达均高于正常宫颈组织（P<0.05）。PD-L1蛋白的表达与HPV载量（P=0.004）及FIGO临床分期（P=0.018）有显着相关性。P16蛋白的表达与有、无淋巴结转移（P=0.027）相关。COX-2蛋白的表达与FIGO分期（P=0.046）相关。单因素生存分析显示,宫颈癌患者的OS均与PD-L1、P16和COX-2蛋白表达明显相关（P<0.05）,且三者共同表达的患者生存期更短（P=0.000）。多因素Cox生存回归分析结果显示:PD-L1蛋白（P=0.002）、P16蛋白（P=0.005）和COX-2蛋白（P=0.000）表达、FIGO临床分期（P=0.017）及肿瘤分化程度（P=0.002）与宫颈癌预后显着相关。结论:PD-L1的表达可能有助于临床医师选择合适的宫颈癌免疫疗法。PD-L1、P16、COX-2蛋白的表达和FIGO临床分期可能是宫颈癌的不利预后因素。
孙微,刘博,李秀娟,李坤,林媛媛,吕洋,李凤玉[4]（2018）在《食管鳞癌组织中TRIM28和p16的表达与临床病理因素的关系》文中提出目的研究三结构域蛋白家族28（TRIM 28）和p16基因在食管鳞癌（ESCC）组织中的表达情况,并观察二者与患者临床病理因素的相关性。方法选取河北北方学院附属第一医院手术切除的ESCC患者肿瘤组织136例,并选取37例距肿瘤边缘5 cm以上的正常食管黏膜组织,用免疫组化SP法及对各个组织中TRIM28、p16蛋白的表达情况进行检测,并采用免疫荧光染色定位二者在ESCC中的表达部分,依据结果对它们与ESCC患者临床病理特征的相关性进行探究。结果 （1）TRIM28与p16在ESCC组织中的阳性率分别为91.2%（124/136）、32.4%（44/136）,在正常食管黏膜组织中的阳性率分别为24%（9/37）、57%（21/37）,差异均具有统计学意义（P<0.05）。（2）免疫荧光染色显示二者均主要定位于ESCC癌细胞的胞核中。（3）二者的表达情况均与ESCC的TNM分期、浸润程度、淋巴结转移相关。（4）TRIM28与p16在ESCC中的表达呈负相关（r=-0.284,P=0.001）。结论在ESCC发生发展过程中TRIM28及p16均可呈异常表达,协同检测二标记物可辅助ESCC诊断并指导临床治疗。
康慢慢[5]（2016）在《P16在淮安地区食管癌中的表达及对预后的影响》文中指出目的检测P16在高发区食管癌组织中的表达,分析其与临床病理特征之间及预后的关系。方法回顾性分析2011年1月-2013年1月,在解放军第82医院中行食管癌根治术的55例患者,应用免疫组化方法检测食管癌组织中P16表达的情况,并分析其与临床病理特征及预后的关系。结果P16主要定位于肿瘤细胞的细胞核内,在55例癌组织中有41.8%（23/55）的P16蛋白呈阳性表达,P16蛋白阴性表达率为58.2%（32/55）。另外,通过与各临床病理特征之间的相关性分析,食管癌组织中P16的阳性表达水平与患者的年龄（P=0.03）、大体的类型（P=0.044）、淋巴结的转移（P=0.049）存在一定的相关性,但是与患者的性别（P=0.781）、肿瘤的部位（P=1.00）、肿瘤的长度（P=0.686）、分化程度（P=1.00）、浸润深度（P=0.418）及有无烟酒嗜好（P=1.00）等临床病理特征均无明显相关性,说明食管癌癌组织中P16的表达与患者的预后存在一定的联系。另外,通过对55例患者的随访观察发现,P16阳性患者3年总生存率（OS）为43.5%（10/23）,MST为34个月,P16阴性患者的3年OS为25%（8/32）,MST为26个月（χ2=4.208 P=0.040）。P16阳性患者3年的无病生存（DFS）为30.4%（7/23）,MDFS为28个月;P16阴性患者3年OS为18.8%（6/32）,MDFS为18个月（χ2=4.096 P=0.043）。通过单因素结果分析病理特征与患者OS和DFS之间的关系显示年龄<60岁患者3年OS为55.6%（15/27）,MST为36个月,≥60岁患者3年OS为10.7%（3/28）,MST为22个月（P<0.01）;T1-T2的患者3年OS为59.3%（16/27）,MST为36个月,T3-T4的患者3年OS为7.1%（2/28）,MST为26个月（P<0.01）;淋巴结转移阴性的患者3年OS为50.0%（17/34）,MST为35个月,淋巴结转移阳性的患者3年OS为9.5%（2/21）,MST为20个月（P<0.01）。女性患者3年OS与男性相比虽然没有明显的差异,但是女性3年的OS人数明显高于男性（45.0%VS 25.7%P=0.308）;肿瘤位于食管中段的患者与位于食管下段相比3年OS也没有明显的统计学意义（33.3%VS28.6%P=0.672）;肿瘤长度<5cm患者3年OS及MST虽然较肿瘤长度≥5cm的患者高,但两者之间无明显的统计学意义（34.7%VS 16.7%29个月VS 16个月P=0.256）;肿瘤的大体分型中,髓质型、肿块型、溃疡型和缩窄型的3年OS分别为45.5%、36.4%、21.7%和0%及MST分别为33个月、33个月、28个月、22个月,虽然这几种分型之间没有明显的统计学意义（P=0.400）,但是可以看出髓质型和肿块型患者的OS明显较溃疡型和缩窄型要高。高、中分化的患者3年OS为34.4%,MST为29个月,低分化组食管癌患者的3年OS为0%,MST为24个月,两者3年OS没有明显的统计学差异（P=0.294）。虽然术后接受辅助治疗的患者的3年OS与未接受辅助治疗之间没有统计学意义,但是接受术后治疗的患者的3年OS仍然高于未接受治疗的患者（34.1%VS 28.6%P=0.968）,这也就说明食管癌术后接受辅助治疗可以提高患者的OS;最后,有无烟酒嗜好史对患者的OS也无明显的统计学意义（P=0.502）。年龄在<60岁的患者3年的DFS为44.4%（12/27）,MDFS为30个月,≥60岁患者3年DFS为7.1%（2/28）,MDFS为17个月（P<0.01）。T1-T2的患者3年DFS为44.4%（12/27）,MDFS为30个月,T3-T4的患者3年DFS为7.1%（2/28）,MDFS为18个月（P<0.01）;淋巴结转移阴性的患者3年的DFS为38.2%（13/34）,MDFS为26个月,有淋巴结转移的患者3年DFS为9.5%（2/21）,MDFS为15个月（P<0.01）。然而,DFS与患者其他临床病理特征,如患者的性别、病灶的长度、类型、位置等之间没有统计学意义（P>0.05）。最后,经过多因素分析结果显示患者的年龄（P=0.007）、浸润深度（P=0.019）和淋巴结转移（P=0.001）能够作为影响患者OS的独立影响因子;另外,同样的患者的年龄（P=0.008）、浸润深度（P=0.004）和淋巴结转移（P=0.026）也可以作为监测食管癌患者DFS的独立预后因素,但P16蛋白在监测食管癌患者的预后时易受到其他影响因素的制约,因此其独立监测食管癌患者预后的稳定性较差,最终,不能作为监测食管癌患者OS（P=0.370）和DFS（P>0.05）的独立预后影响因素。结论P16在食管癌组织中的表达缺失,并且P16表达缺失是食管癌患者预后较差的危险因素,但是因P16自身的不稳定性,因此其不能作为独立的影响因子去监测食管癌患者的预后。
曹芳丽[6]（2014）在《HPV感染与食管鳞癌患者预后关系的临床研究》文中提出研究背景及意义食管癌在全球最常见的恶性肿瘤中位居第八,是癌症相关死亡的第六大原因,发病率正在迅速增加。在很多西欧国家和北美食管癌的病理类型以腺癌为主,但食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma, ESCC）仍然是全球最常见的病理类型。我国位于着名的“亚洲食管癌地区带”内,食管癌的发病率和死亡率一直位居世界首位,最新的统计数据提示食管癌的发病率居我国各类恶性肿瘤第五位,死亡率高居肿瘤相关死亡的第四位,无论发病还是死亡人数均占全球一半以上,其中90%以上的食管癌病理类型是鳞状细胞癌。由于缺乏早期症状,加之肿瘤侵袭性强,大部分病人确诊时已属中晚期,预后极差。食管癌的发生是一个漫长、多因素、多步骤的过程,其病因尚不清楚。流行病学的研究资料表明：缺乏微量元素、大量饮酒、吸烟、遗传因素、不良饮食习性、慢性刺激和炎症与微生物感染等因素均参与食管癌的发生发展过程。直接或间接的病毒感染引起越来越多恶性肿瘤的发生。人类乳头状瘤病毒（human papillomavirus, HPV）是目前世界各地最常见的性传播病毒,HPV是一种小的双链脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid, DNA）病毒,对鳞状上皮具有趋向性,持续的HPV感染可导致感染部位发生过度增殖性病变,进而导致癌变。这种具有潜在致癌能力的HPV被称为高危型HPV （high-risk human papillomavirus, HR-HPV）。世界上每年超过55万的新发恶性肿瘤患者与高危型HPV感染有关。HPV感染与生殖器肿瘤,尤其是宫颈鳞癌之间的关系已经建立。HPV感染与非生殖器肿瘤的关系成为各国学者研究的热点,在肿瘤组织中,高危型HPV16、18型是最广泛的感染类型,其他亚型的HPV感染极为罕见。随着阴道-口腔-肛门等性行为的多样化及性伴侣数目的增多,HPV相关性口咽部肿瘤的发病率明显升高。口咽与食管的鳞状上皮具有组织连续性和相似性,HPV感染早在1982年就被Syrjanen等人提出是食管癌的诱因之一。随着HPV在食管鳞癌发生中关键性地位的确立,其具体致癌机制目前仍不明确,目前研究较为充分的是病毒癌基因E6和E7,认为癌基因E6和E7及其产物在癌变过程中起关键作用。病毒DNA整合进入宿主细胞DNA内,病毒癌基因E6和E7激活并持续表达,其产物分别引起P53-Rb通路的功能异常,E2F的释放,进而激活细胞周期中S相导致肿瘤DNA的合成。P16基因是一个近年来发现的抑癌基因,直接作用于细胞周期,抑制细胞的分裂,其产物p16INK4a蛋白（以下简称为p16蛋白）控制细胞的生长和分化,对细胞周期进行负调控,主要抑制CDK4/CDK6蛋白的功能,CDK4/CDK6蛋白在细胞G1-S期转变过程中起关键作用。P16基因也是P53-Rb系统的重要成员,Rb基因的磷酸化,导致组织中原本异常的p16蛋白反馈性高表达,最终导致了细胞转化时检查点和调控途径的失活。致使正常食管鳞状上皮细胞的细胞周期发生紊乱,使其具有永生性,从而启动一系列的癌变过程。HPV感染鳞状上皮后p16蛋白会出现过度表达,在其他HPV相关的鳞癌组织中p16蛋白免疫组化染色早已被认定为一个客观的生物标志物,在临床检验或生物医学研究中,HPV-DNA的检测方法主要应用原位杂交（in situ hybridization, ISH）或聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR）,但是这两种检测方法价格相对昂贵,技术要求高,需要先进的实验室设施和经验丰富的技术人员。而免疫组化技术特异性强、敏感度高、定位准确,且操作简单易行、价格低廉,对实验设备要求不高。本课题研究食管鳞癌中HPV感染情况、HPV感染后导致相关蛋白的变化及HPV感染与食管鳞癌患者预后的关系,目的是了解HPV感染在食管鳞癌发生发展中的作用及病毒感染对食管鳞癌患者预后的影响,探索食管鳞癌中p16蛋白免疫组化染色作为HPV感染的分子替代标记物的可行性。有可能为食管癌的防治提供新的理论依据。研究分为两个部分。第一部分食管鳞癌中HPV感染与其预后的关系研究目的：HPV感染在食管鳞癌的发生发展中发挥重要作用,本部分研究旨在探讨HPV感染在食管鳞状细胞癌预后方面的价值。研究方法：共有105例行食管鳞癌根治术的患者纳入本研究,所有病例均应用DNA-DNA原位杂交技术分别检测HPV16型和18型。根据回顾性资料分析,统计患者的5年生存期和5年无疾病进展生存期,应用Cox比例风险模型进行单因素分析和多因素分析,确定影响预后的独立影响因子。研究结果：进入本研究的105例病人中男性：84例,女性：21例,中位年龄60岁（范围42岁-78岁）,中位随访时间42.4月（范围4月-61月）,5年随访资料完整。105例食管鳞癌患者中29例（27.6%）被检测到HPV阳性,所有阳性病例均为HPV-16型感染,无HPV-18阳性患者。HPV阳性组和阴性组的患者在分化程度、TNM分期、年龄、肿瘤部位、性别、辅助治疗及吸烟和饮酒史等临床资料方面没有统计学差异。HPV阳性组的5年生存率和5年无进展生存率是65.9%和61.8%,而HPV阴性组的5年生存率和5年无进展生存率是43.3%和36.8%,2组病人在总生存期和无疾病进展生存期方面存在统计学差异。5年生存率的Cox单因素和多因素分析显示,HPV阳性／阴性风险比分别为0.31（95%CI：0.14-0.68；P=0.004）和0.37（95%CI：0.16-0.82；P=0.01）。5年无进展生存率的Cox单因素和多因素分析显示,HPV阳性／阴性风险比分别为0.33（95%CI：0.16-0.67；P=0.002）和0.38（95%CI：0.18-0.77；P=0.008）。HPV阳性组病人的5年生存率好于HPV阴性组（P=0.004）,HPV阳性组病人的5年无进展生存率好于HPV阴性组（P=0.002）,HPV感染,吸烟,原发肿瘤浸润,淋巴结转移和TNM分期是影响食管鳞癌术后患者独立的预后因素。研究结论：HPV病毒感染可能是食管鳞癌发生发展的感染性因素之一,肿瘤中HPV感染是影响食管鳞癌患者的独立预后因素之一。第二部分P16INK4a蛋白在HPV相关食管鳞癌中的表达及意义研究目的：HPV感染鳞癌组织后p16INK4a蛋白（以下简称p16蛋白）会出现过度表达,本部分旨在通过研究食管鳞癌中p16蛋白表达与HPV感染之间的关系,探索食管鳞癌中p16蛋白免疫组化染色作为HPV感染的分子替代标记物的可行性。研究方法：共有105例食管鳞癌根治手术后病人纳入本部分的研究,所有病例均应用免疫组织化学方法检测p16蛋白的表达,其结果由病理学专业医师进行评估,应用Kappa检验,明确p16蛋白异常表达与HPV感染是否存在一致性。根据回顾性资料,以p16蛋白为分层因素,应用Kaplan-Meier分析统计患者的预后。研究结果：进入本研究的105例病人中男性：84例,女性：21例,中位年龄60岁（范围42岁-78岁）,中位随访时间42.4月（范围4月-61月）,5年随访资料完整。105例食管鳞癌患者中39例（37.1%）被检测到p16蛋白阳性表达。P16阳性组和阴性组的患者在性别、年龄、肿瘤部位、TNM分期、分化程度、辅助治疗及吸烟和饮酒史等临床资料方面没有统计学差异。29例HPV阳性的肿瘤组织中86.2%（25例）检测到p16蛋白表达阳性,76例HPV阴性的病例中18.4%（14例）检测为p16蛋白表达阳性,具有显着地统计学意义（P<0.001）。Kappa检验后,其Cohen’s Kappa系数为0.61,说明二者的表达具有很好一致性。P16阳性组的5年生存率和5年无进展生存率分别是64.1%和58.7%,而p16阴性组的5年生存率和5年无进展生存率分别是45.5%和37.9%,2组患者在总生存期和无疾病进展生存期二个方面存在明显差异。p16阳性组病人的5年生存率好于p16阴性组（P=0.02）,p16阳性组病人的5年无进展生存率好于p16阴性组（P=0.007）,以p16蛋白作为分层因素统计患者的预后结果与基于HPV的预后结果具有一致性。研究结论：HPV感染食管鳞状上皮后p16蛋白会出现过度表达,p16蛋白免疫组化染色可以作为HPV感染的分子替代标记物。结论：HPV感染在食管鳞癌发生发展中起重要作用,p16蛋白免疫组化染色可以作为HPV感染的分子替代标记物,肿瘤中HPV感染是食管鳞癌患者独立的预后影响因素之一。HPV感染可能成为食管鳞癌新的治疗靶点。
潘祖林,刘俊峰[7]（2014）在《食管癌中p16蛋白的研究现状》文中指出食管癌是常见的恶性肿瘤之一,主要存在两种组织学类型,即食管鳞状细胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）[1],两种类型的临床特点和分子特性有所不同。在全球范围内,仅2008年,新发食管癌患者约482 300人,并有约406 800患者死亡[2]。值得注意的是,经调查发现男性比女性的发病率高近16倍,在非洲南部及东部和亚洲东部的发病比率最高,在非洲中西部和中美洲的发病率最低。从伊朗北部开始,通过中亚直到中国中北部是风险最高的地区,这被称为"食管癌带"[2]。在这些高风险区域导致食管鳞状细胞癌的主
陈艳[8]（2012）在《新疆哈萨克族食管鳞癌早期高相关基因的筛查分析》文中研究说明目的:尽管新疆哈萨克族居住环境及生活方式发生了变迁,但是哈萨克族食管癌的发病率和死亡率仍维持在较高水平。这是由于食管癌难以早期发现且预后较差,其5年生存率低于10%。目前,内镜下活检是食管癌早期发现及确诊的主要手段。活检组织主要是依靠病理作为定性诊断,但由于病理学诊断方法本身的局限性,对于一些癌前病变缺乏准确诊断。因此,识别各种病变的转化规律是关键。现有研究表明,癌基因和抑癌基因的表达异常,可能是导致细胞异常增生并进一步发生癌变的关键因素。所以,通过分析食管癌前病变基因的变化,筛选出特异的早期高相关基因,用于进行早期基因诊断,才是提高内镜诊断特异性和弥补病理形态学诊断不足的有效方法。而众多研究表明,食管癌癌旁组织的改变代表了早期食管癌的变化。因此,本研究以新疆哈萨克族食管鳞癌作为对象,采用RT-PCR、Western blot、免疫组织化学和相互作用的拓扑学方法,通过分析癌旁组织和远端无癌组织中癌基因和抑癌基因的表达改变,试图发现并确立食管鳞癌发生发展的早期高相关基因,并将哈萨克族食管鳞癌早期高相关基因与国际上其他民族、地区食管癌早期相关基因进行拓扑学分析,比较二者的差异。这将为实施新疆哈萨克族食管鳞癌早期基因诊断提供实验依据和理论基础,建立的早期高相关基因将极大的提高内镜下活检诊断的特异度。同时也为食管鳞癌多基因发病机理研究奠定基础。方法:（1）应用半定量RT-PCR,分别在48例哈萨克族食管鳞癌组织和远端无癌组织,对42个候选基因进行mRNA水平的检测,依据mRNA表达比率的变化,筛选出高相关基因。高相关基因进一步在10例食管鳞癌癌旁组织和远端无癌组织中运用半定量RT-PCR进行mRNA检测,依据结果,初步筛选出早期高相关基因,并应用Western blot检测部分早期高相关基因在10例鳞癌癌旁组织和远端无癌组织的蛋白表达。（2）扩大样本,在新的一组16例哈萨克族食管鳞癌癌旁组织和远端无癌组织中运用半定量RT-PCR对筛选出的早期高相关基因进行检测。同时,以正常食管粘膜组织作为对照,将40例食管鳞癌癌旁组织样本,600张切片分成26组,每组18例,利用免疫组织化学方法对早期高相关基因蛋白进行检测。（3）对鉴定出的新疆哈萨克族食管鳞癌早期高相关基因,利用STRING9.0在线数据库和Pajek软件进行拓扑学分析,并与目前报道的其他地区和民族的早期食管鳞癌异常表达的蛋白质的相互作用,进行对比分析。结果:（1）通过比对42个候选基因在48例食管鳞癌组织和远端无癌组织中mRNA表达比率的差异,筛选出36个新疆哈萨克族食管癌高相关基因。（2）应用半定量RT-PCR、Western blot对36个高相关基因在10例食管鳞癌癌旁组织和远端无癌组织中进行了分析,初步筛选了 26个新疆哈萨克族食管鳞癌早期高相关基因。（3）16例哈萨克族食管鳞癌癌旁组织和远端无癌组织中半定量RT-PCR,以及18例食管鳞癌癌旁组织病理切片免疫组织化学的结果进一步验证了 26个早期高相关基因的表达改变。（4）对26个基因在早期个体标本中的表达分布进行分析,大约40%的个体都呈现的有 survivin、ETV5、MMP-7、TIMP-1、MMP-2、c-myc、c-fos、MTA1、CDK4、cyclinD1、MCM4、SKP2的基因表达组合。（5）新疆哈萨克族食管鳞癌早期高相关基因26个蛋白和目前报道的在食管鳞癌早期异常表达20个蛋白质,两组数据构建的拓扑图截然不同,各组骨架结点图也不同。结论:（1）c-fos、Ki67、MCM4、ETV5、SKP2、TIMP-1、MMP-2、CDK4、MEMD、MTA1、MMP-7、c-myc、c-jun、Survivin、CyclinD1、BAG1、SP-17、c-erbB2、EphB4、CK-1、MGMT、periplakin、Snail、p33、Bax、E-cadherin 共 26 个基因为新疆哈萨克族食管鳞癌的早期高相关基因。（2）联合的多基因检测,可以有效提高特异性,不同基因的26种表达组合可作为早期诊断的实验依据。（3）新疆哈萨克族食管鳞癌早期高相关基因相互作用拓扑图具有民族特异性,其网络中心结点蛋白,对于食管鳞癌分子机制的研究具有一定的提示作用。
潘祖林[9]（2012）在《用Western blot方法研究P16蛋白在食管鳞状细胞癌中的表达及临床相关性》文中研究说明背景：食管癌是世界上第八种最常见的癌症，可以分成两个主要组织学类型:食管鳞状细胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）。在几个重要方面，这两种类型的癌症的临床和分子的特性存在不同。据统计，在全球范围内，每年食管癌新发病例约31.04万，而我国占16.72万[1]。我国的华北三省是世界食管癌的高发区之一。经过研究发现，食管癌的发病可能与饮食习惯、吸烟、饮酒、营养、食管慢性炎症和遗传易感性有关。近年来,食管癌分子生物学水平上的研究取得了很大进展,涉及到癌基因与抑癌基因对食管癌发生发展的作用。p16基因是一个多重肿瘤抑制基因,也是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4）的抑制因子,参与对细胞周期的调控,其异常与多种肿瘤的形成和发生关系密切。目的：1.P16蛋白在食管鳞状细胞癌及食管正常组织中的表达；2.P16蛋白与食管鳞状细胞癌在淋巴结转移及吸烟、酗酒等的临床相关性。方法：收集我院2010年11月至2011年11月食管鳞癌患者102例作为实验组，食管正常组织96例作为对照组，提取标本组织蛋白。通过western blot实验方法，检测102例食管鳞状细胞癌患者及96例食管正常组织中P16蛋白的表达，计算出P16蛋白表达的阳性率，从而综合分析该组病例。本研究资料统计方法：采用SPSS13.0版软件包进行统计分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2或校正χ2检验。结果：本组102例食管鳞状细胞癌组织，P16蛋白阳性表达率为44.12%；96例食管正常组织，P16蛋白阳性表达率为94.79%（P<0.05）。食管鳞状细胞癌组织中有淋巴结转移P16蛋白阳性表达率为28.19%，无淋巴结转移P16蛋白阳性表达率为71.05%（P<0.05）。P16蛋白表达与年龄、性别无相关（P>0.05），与酗酒、吸烟有关（P<0.05）。结论：P16蛋白异常表达与食管癌的发生发展有关，可作为临床诊断及判断恶性程度的辅助指标。
袁翎[10]（2011）在《食管癌预后和单核苷酸多态性的关系》文中研究表明1.研究背景食管癌是世界上最常见的六大恶性肿瘤之一,其发病率位于全世界恶性肿瘤发病率的第八位,死亡率居全球癌症死亡率的第六位。我国是世界上食管癌发病率和死亡率最高的国家,在中国最常见的十大恶性肿瘤死亡率中,食管癌占第四位。中国每年食管癌发病和死亡人数占全世界的一半以上食管癌预后很差,中晚期食管癌的自然生存7-8个月,治疗后的生存情况也很不令人满意,5年生存率在20%左右,虽然治疗方式有了很大的改进,然而其5年生存率几十年来未见明显提高。“三早”工作已引起普遍重视,但食管癌患者就诊时80-90%属中晚期是目前的现实,提高这一大组病人的生存自然也就成为了改善食管癌肿瘤防治现状的一个决定性环节。中晚期患者生存普遍较差,但其中经治疗干预后仍有20%能长期生存,这就提出了一个科学问题,是什么原因造成了相似人群,却有不同的预后?无论在发病机制、自然生存、临床预后等方面,食管癌都呈现出明显的个体化特征。是环境因素的作用,还是先天遗传的差异?比较一致的看法是遗传和环境相互影响共同作用的结果,但二者的作用,孰轻孰重,以及所占比重尚不完全清楚。预后研究历来都是广大科研和医务工作者关注的焦点,寻找预后的内在机制、建立预后客观的评价体系,进而能够对预后风险及早进行干预,对改善患者的生存、延长病人的生命,具有现实而重要的意义。既往的研究多集中在外界环境、表观症状、临床病理特征等相关因素和预后的关系,如TNM分期、生活习惯、生存环境、治疗方式等。已取得了一些共识和成果,但还存在很多的争议和疑问,离临床实际工作要求尚有很大距离,足可见该问题的复杂性。“所有医学都是遗传学”,任何疾病的发生、发展、转归及临床表型的背后都需要一定的遗传物质基础来支配。随着分子生物学和遗传学的发展,分子检测、基因筛选等成为了现实,人们在注意多种临床表观现象研究的同时,也更加重视这些现象背后的分子机制、遗传背景。基因和疾病的关系成为目前研究的热点,并取得了可喜的成果,如癌基因、抑癌基因、药物敏感基因、预后基因等等。预后因素的研究也进入到了一个新的领域,深入到了细胞甚至蛋白、基因等水平。食管癌是一种复杂疾病,又称多基因病或多因子病。目前,人类基因组计划的完成和单核苷酸多态的单体型图谱构建完成（HapMap计划）,为肿瘤的遗传分子基础研究提供了大量的数据支持。同时,经济、高效大通量基因分型技术,在一个反应内可同时检测到几万、几十万个SNPs（单核苷酸多态性）位点成为可能,即全基因组关联分析技术（Genome-wide Associate Study, GWAS）。本项目组运用GWAS技术发现了18个和食管癌密切相关的SNPs位点,在此基础上,将18个SNPs位点及其相关的基因和食管癌预后联系起来,对食管癌预后的分子机制进行研究。与以往有关食管癌预后分子机制方面的研究相比,本研究具有以下特点：1.检测的SNPs位点多。18个SNPs位点是本项目组利用GWAS技术对中国汉族1077食管癌病例和1733正常对照的506,666个位点中筛选发现的。和既往只限于个别基因和预后关系的研究相比,其覆盖面广、代表性强,具有更明显的种族特色和针对性。2.样本量大,临床病理资料全,进入观察项目多。首先从9703病例中随访出有明确生存期的病人共有2290例,然后从21个预后相关项目中选择了13个常见的临床病理因素进行分析。3.临床和基础相结合。预后看似个临床问题,其背后隐藏着复杂的分子生物学机制,把预后及相关临床病理因素和单核苷酸多态性研究相结合,既注重临床表型,又注重分子机制探讨。4.流调工作和实验室验证相结合。把经过流调和统计分析后得到的食管癌预后相关基因在癌组织中进行蛋白表达检测,在分子水平验证基因对预后的影响。初步进行了基因的功能研究。5.具有良好的前期工作基础。易感基因对肿瘤发生的作用和对肿瘤的进展、预后作用具有一致性,二者具有相似的生物学基础和研究方法。本次研究是本项目组“食管癌易感基因GWAS研究”的一个延伸,GWAS前期工作结果已发表在了Nature Genetics杂志上。综上观点,本论文将分为三大部分：第一部分：食管癌预后和临床表型的关系；第二部分：食管癌预后及相关表型和单核苷酸多态性的关系；第三部分：预后相关基因在食管癌组织中的不同表达。2.材料及方法2.1研究对象2.1.1研究对象入选标准本研究主要是对病人进行生存分析,入选标准如下：1)全部研究对象均为中国汉族人群；2)均经手术治疗,排除放化疗因素的干扰；3)有相关的临床病理资料（TNM分期、大体类型、食管癌部位、分化程度、浸润程度、淋巴结转移、血型等）；4)家庭住址或电话登记详细并能随访到患者本人或家属；5)登记有详细的病案号和病理号,有完整的病史资料。6)所有研究对象之间均无亲缘关系。本研究共调查食管癌患者9703例,部分来自医院住院患者,部分来自新农合患者,经上述标准严格筛选后,通过电话和家访等形式共随访6793例,得到随访资料齐全并且是经过手术治疗的病例2290例,随访截止日期为2011年3月1同。所有患者未接受任何放疗和化疗。为了排除由于患者在不同地区或者医院就诊可能引起的重复调查,调查时保证每个家庭只有一位先证者。2.1.2研究对象一般情况本次研究系观察生存期及相关因素,所以所统计资料均来源于有明确生存期的2290例患者。其中男性1447例,年龄最小22岁,最大81岁,平均年龄54.69±8.746岁；女性843例,年龄最小29岁,最大86岁,平均年龄54.31±8.478。2.1.3研究对象病理学诊断由至少两名病理科医师确诊,全部符合食管鳞癌的标准。并采用到医院查阅病历的方式,追踪到有完整的临床TNM分期、淋巴结转移、浸润程度、分化程度、肿瘤类型、食管癌病变部位、血型、手术方式并有明确的手术日期等记录。2.2流行病学调查本研究主要采用问卷调查的方式,调查内容主要包括：一般情况（年龄、性别、籍贯等）,食管癌肿瘤家族史,初次诊断时间及治疗方式等。回顾性调查病人既往住院病历档案,补充患者的食管癌临床病理资料（食管癌部位,大体类型、分化程度,浸润程度和淋巴结转移等）。然后80%采用电话追踪随访和20%的家访完成生存期随访,随访周期为3个月,随访截止时间为2011年3月。所有调查员均经过严格培训,问卷标准统一。2.3 18个SNPs位点基因分型采用Qiagen DNA试剂盒提取血样中DNA,测浓度,电泳,标化至15-20ng/μl,根据本研究团队在前期利用GWAS技术对内镜和病理确诊的1077食管癌病例和1733正常对照做了506,666个SNPs位点全扫,发现和食管癌密切相关的18个SNPs位点,然后进行引物设计,用Sequenom MassArray技术对472例有完整随访资料的患者在18个SNPs位点进行基因分型,经过人群吻合度检验,观察值和预期值符合Hardy-Weinberg平衡,具有人群代表性。然后通过官方HapMap网站或NCBI网站查询18个SNPs位点所在的染色体及所对应的基因,如rs12263737和rs2274223位点对应于PLCE1基因、rs6140125和rs13042395位点对应于C20orf54基因等。2.4免疫组织化学69例食管癌手术切除标本来自各个医院,其中浸润程度达到固有层、粘膜下层和浅肌层者25例、达到纤维膜或邻近器官者44例,所有患者术前未接受任何放、化疗,并均经组织学证实为食管鳞癌。其中,28例有完整的临床随访资料,并且69例组织均有对应患者的18个SNPs位点的分型。免疫组织化学实验方法采用卵白素-生物素-辣根过氧化氢酶复合物（ABC）法完成。采用本实验室已建立的ABC法,进行定性和定量分析。2.5统计学分析采用SPSS17.0统计软件分析,Cox-regression分析判断影响食管癌患者预后的年龄、性别、家族史、高低发区、食管癌部位、大体类型、病理分化程度、淋巴结转移、TNM分期等临床因素,用Hardy-Weinberg平衡检验18个SNPs位点的人群吻合度,Cox回归、Kaplan-Meier和Log-rank检验分析18个SNPs位点与生存的关系,卡方检验比较18个SNPs位点在不同的临床表型中的遗传差别和免疫组化结果,检验标准取α=0.05。3结果3.1食管癌患者临床表型和预后的关系3.1.1年龄分布与生存时间总体之间无统计学差异（Log-rank P=0.061）。但Cox回归分析结果显示65岁以上年龄组患者较35岁（包括35岁）以下年龄组死亡风险降低了45.7%（HR=0.643）,同时差异达到统计学意义（P=0.023）。男、女生存时间没有明显差异（Log-rank P=0.104）,男性患者较女性患者死亡风险增加（HR=1.078）,但是差异未达到统计学意义（P＝0.137）。3.1.2三种不同的好发部位在总体生存时间上差异并无统计学意义（Log-rankP＝0.342）。食管中段癌较下段癌死亡风险增加（HR=2.691）,但差异未达到统计学意义（P=0.098）；食管上段癌较下段癌死亡风险增加（HR=2.008）,差异有统计学意义（P=0.045）。3.1.3食管癌总体生存在四种大体形态之间无统计学差异（Log-rank P=0.114）,蕈伞型、溃疡型、髓质型较缩窄型死亡风险均降低（HR=0.588；HR=0.65；HR=0.838）,)但差异只有溃疡型有统计学意义（P=0.05）。3.1.4各种分化程度的患者生存时间无显着性差异（Log-rank P=0.542）。中分化和低分化患者较高分化患者死亡风险均增加（HR=1.762；HR=1.413）,但是差异均未达到统计学意义（P=0.277；P=0.204）。3.1.5早、中、晚期患者之间生存上存在显着的差异（Log-rank P=0.000）,中、晚期患者较早期患者死亡风险增加（HR=1.702；HR=2.154）,晚期患者与早期之间死亡风险差异有显着性统计学意义（P=0.004）。3.1.6浸润程度达到肌层和纤维膜层的患者较粘膜层的患者生存时间较短（Log-rank P=0.028）。并且浸润程度达到肌层和纤维膜层的患者较粘膜层得患者死亡风险增加（HR=1.676；HR=1.752）,且纤维膜层与粘膜层之间死亡风险差异有统计学意义（P=0.016）。3.1.7无淋巴结转移的患者较有淋巴结转移的患者生存时间长（Log-rank P=0.000）,Cox回归分析结果显示有淋巴结转移的患者较无淋巴结转移的患者死亡风险增加（HR=2.159）,差异有显着性统计学意义（P=0.000）。3.1.8高发区患者生存时间优于中高发区,中高发区患者生存期优于低发区患者（Log-rank P=0.003）, Cox回归结果显示,高发区患者死亡风险较低发区患者有所下降（HR=0.647）,且差异有显着性统计学意义（P=0.001）。3.1.9食管癌家族史阳性的患者生存时间优于食管癌家族史阴性的患者（Log-rankP=1.18E-06）,Cox回归结果显示,食管癌家族史阳性的患者死亡风险较食管癌家族史阴性的患者低（HR=0.64）,差异有统计学意义（P=2.53E-06）。3.1.10手术年代分布与患者的生存时间之间存在统计学差异（Log-rankP=3.49E-52）。手术方式与患者的生存时间之间也存在统计学差异（Log-rankP=2.31E-21）。90年代、2000年及以后两组死亡风险较70年代手术的患者均降低（HR=0.666；HR=0.432）,差异均有统计学意义（P=6.52E-1和P=2.85E-2）,弓下吻合和颈部吻合较弓上吻合的死亡风险均降低（HR=0.943；HR=0.814）,且颈部吻合与弓上吻合之间死亡风险差异有统计学意义（P=0.046）。3.1.11不同血型分布与患者的生存时间之间不存在统计学差异（Log-rankP=0.329）；Cox回归分析发现：B型、O型两组死亡风险和A型的患者基本相似。（HR=0.988和HR=0.967）,差异均无统计学意义（P=0.882和P=0.692）。3.2食管癌预后和18个SNPs位点基因型的关系3.2.1 AHDC1基因rs4908343位点A>G基因型分布中,与突变纯合基因型GG携带者相比,野生纯合基因型AA携带者死亡风险降低（HR=0.54,95%CI=0.30-0.99）。与携带AA/GA基因型者相比,GG基因型携带者生存时间较短（Log-rank P=0.048）3.2.2 PPP1R14A基因rs8102476位点T>C基因型分布的三种基因型携带者,携带TT和TC基因型的患者生存时间较短（Log-rank P=0.043）3.3食管癌临床表型和18个SNPs位点基因型的关系3.3.1 C20orf54基因rs6140125位点C>A基因型分布在食管癌不同的浸润程度（粘膜层、肌层、纤维膜）之间有统计学差异（P=0.007）。3.3.2 IRX1基因rs11134032位点T>C基因型分布与食管癌发生部位有统计学差异（P=0.014）。3.3.3 PPP1R14A基因rs8102476位点T>C基因型分布与食管癌淋巴结转移有统计学差异（P=0.037）。3.3.4 PES1基因rs5753220位点C>T基因型分布与临床分期有统计学差异（P=0.033）,且与淋巴结转移也有差异（P=0.044）。3·4食管癌预后和基因多态性的分层分析为控制潜在混杂因素对基因多态性和预后的影响,我们分别以年龄、性别、食管癌发生部位、大体类型、临床分期及浸润程度和淋巴结转移等为分层变量进行SNPs和预后关系的分层分析,结果如下：3.4.1 AHDC1基因rs4908343A>G多态性改变分层后发现在男性患者组、家族史阴性组、食管癌晚期组、淋巴结转移阳性组中,与携带AA/GA基因型者相比,携带GG基因型者的死亡风险增加（HR=1.90; HR=1.85; HR=2.43; HR=2.66）3.4.2 PES1基因多态性rs5753220C>T多态性改变分层后发现在高分化组、淋巴结转移阴性组中,,与携带TC/CC基因型者相比,携带TT基因型者死亡风险增加（HR=131.96；HR=1.98）3.5食管癌预后和基因多态性的联合分析将三个和预后相关的基因AHDC1基因rs4908343A>G、PPP1R14A基因rs8102476T>C和PES1基因rs5753220C>T位点基因多态性联合分析,发现携带预后不良基因型个数的增加,其死亡风险也增大（Log-rank P=0.01）,趋势性P=-0.012。3.6免疫组织化学结果C20orf54和食管癌易感有关。预后分析中发现C20orf54与食管癌的浸润深度有关联,所以进行了该基因在食管组织中表达的验证。C20orf54蛋白阳性表达部位主要在胞浆,食管癌组织阳性表达率为87%,但是阳性表达率和组织浸润程度、基因型及预后无关。4.结论4.1食管癌预后和临床分期、浸润程度、淋巴结转移、高/低发区、食管癌家族史、手术年代及手术方式有统计学相关。4.2 AHDC1基因rs4908343A>G、PPP1R14A基因rs8102476T>C位点的基因多态性和食管癌预后相关；食管癌分层后PES1基因rs5753220C>T位点的多态性在高分化或者淋巴结阴性组和食管癌预后风险相关。携带危险基因型数目越多,死亡风险也随之增大。4.3 C20orf54基因rs6140125位点、IRX1基因rs11134032位点、PPP1R14A基因rs8102476位点和PES1基因rs5753220位点基因多态性与食管癌临床表型相关。4.4 C20orf54基因蛋白表达在食管癌组织中较强,但是表达率和肿瘤组织浸润程度、基因型分布及预后无关。
二、p16蛋白在食管癌中表达的回顾研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、p16蛋白在食管癌中表达的回顾研究（论文提纲范文）
（1）基于DSBs修复蛋白表达构建预测食管鳞癌放化疗预后的列线图模型（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 英汉缩略词对照表 |
| 食管癌列线图模型的研究进展(综述) |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间发表论文情况 |
| 致谢 |
（2）肺耐药蛋白及P16蛋白在食管鳞状细胞癌中的表达及临床病理意义（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 肺耐药蛋白在常见肿瘤中的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（3）PD-L1、P16和COX-2蛋白表达对评价宫颈癌患者预后的意义（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 序言 |
| 参考文献 |
| 第一部分 材料和方法 |
| 第二部分 结果 |
| 第三部分 讨论 |
| 第四部分 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在宫颈癌中的应用 |
| 参考文献 |
| 英文缩写引索 |
| 攻读学位期间公开发表的论文及参与科研项目 |
| 致谢 |
（4）食管鳞癌组织中TRIM28和p16的表达与临床病理因素的关系（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 研究方法 |
| 1.2.1 主要试剂 |
| 1.2.2 免疫组织化学染色 |
| 1.2.3 免疫荧光染色 |
| 1.4 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 TRIM28及p16在两种组织中的表达情况 |
| 2.2 TRIM28及p16的表达与患者临床病理特征的关系 |
| 2.3 免疫荧光染色结果 |
| 2.4 TRIM28及p16在ESCC中表达的相互关系 |
| 3 讨论 |
（5）P16在淮安地区食管癌中的表达及对预后的影响（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 引言 |
| 资料与方法 |
| 1. 收集病例资料 |
| 2. P16 免疫组化检测及其相关结果的判定方法 |
| 3. 统计学处理 |
| 结果 |
| 1. 食管癌组织中P16 蛋白的表达状况 |
| 2. P16 在食管癌中的表达与病理特征之间的关系 |
| 3. P16 在食管癌组织中的表达对患者生存的影响 |
| 3.1 临床病理特征对食管癌患者总生存的影响 |
| 3.2 临床病理特征对食管癌患者无病总生存的影响 |
| 4. 多因素分析各因素对患者总生存、无病总生存的影响 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录A 综述 |
| 文献 |
| 附录B 个人简历及发表文章 |
（6）HPV感染与食管鳞癌患者预后关系的临床研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 食管鳞癌中HPV感染与其预后的关系 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图表 |
| 参考文献 |
| 第二部分 P16INK4a蛋白在HPV相关食管鳞癌中的表达及意义 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图表 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在校期间发表的学位论文 |
| 英文论文1 |
| 英文论文2 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（7）食管癌中p16蛋白的研究现状（论文提纲范文）
| 1 p16基因和p16蛋白在食管癌发生过程中的作用 |
| 2 p16蛋白与食管癌 |
| 2.1 p16蛋白对食管癌发生、发展及预后的研究 |
| 2.2 p16蛋白对食管癌临床相关性方面的研究 |
（8）新疆哈萨克族食管鳞癌早期高相关基因的筛查分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 候选基因在新疆哈萨克族食管鳞癌初步筛查的研究 |
| 1. 研究内容和方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 内容与方法 |
| 1.3 质量控制 |
| 1.4 统计方法 |
| 2. 结果 |
| 3. 讨论 |
| 4. 小结 |
| 第二部分 确立新疆哈萨克族食管鳞癌早期高相关基因的研究 |
| 1. 研究内容和方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 内容与方法 |
| 1.3 质量控制 |
| 1.4 统计方法 |
| 2. 结果 |
| 3. 讨论 |
| 4. 小结 |
| 第三部分 新疆哈萨克族食管鳞癌早期高相关基因的相互作用 |
| 1. 研究内容和方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 内容与方法 |
| 1.3 质量控制 |
| 2. 结果 |
| 3. 讨论 |
| 4. 小结 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间发表的学术论文 |
| 个人简历 |
| 导师评阅表 |
（9）用Western blot方法研究P16蛋白在食管鳞状细胞癌中的表达及临床相关性（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 食管癌及 P16 蛋白的研究现状 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（10）食管癌预后和单核苷酸多态性的关系（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 附表、附图和表清单 |
| 符号说明 |
| 第一部分:食管癌预后和临床表型的关系 |
| 1.1 前言 |
| 1.2 材料与方法 |
| 1.2.1 材料来源及入组条件 |
| 1.2.2 诊断标准 |
| 1.2.3 流行病学调查和随访 |
| 1.2.4 统计学方法 |
| 1.3 结果 |
| 1.3.1 食管癌预后性别、年龄的关系 |
| 1.3.2 食管癌预后和肿瘤部位的关系 |
| 1.3.3 食管癌预后和大体类型的关系 |
| 1.3.4 食管癌预后和分化程度的关系 |
| 1.3.5 食管癌预后和临床分期的关系 |
| 1.3.6 食管癌预后和浸润程度的关系 |
| 1.3.7 食管癌预后和淋巴结转移的关系 |
| 1.3.8 食管癌预后和高、低发区的关系 |
| 1.3.9 食管癌预后和家族史的关系 |
| 1.3.10 食管癌预后和手术年代、手术方式的关系 |
| 1.3.11 食管癌预后和血型的关系 |
| 1.4 讨论 |
| 1.4.1 临床分期和预后的关系 |
| 1.4.2 家族史和预后的关系 |
| 1.4.3 高低发区和预后的关系 |
| 1.4.4 肿瘤部位和预后的关系 |
| 1.4.5 大体形态和预后的关系 |
| 1.4.6 肿瘤病理分化程度和预后的关系 |
| 1.4.7 年龄和预后的关系 |
| 1.4.8 性别和预后的关系 |
| 1.5 结论 |
| 1.6 参考文献 |
| 第二部分:食管癌预后及临床表型和单核苷酸多态性的关系 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.2.1 研究对象 |
| 2.2.2 实验试剂和仪器 |
| 2.2.3 实验方法 |
| 2.2.4 DNA浓度测定 |
| 2.2.5 引物设计及合成 |
| 2.2.6 Sequenom MassArray系统基因分型 |
| 2.2.7 验证实验的SNP质控 |
| 2.2.8 统计方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 18个SNP位点的分型结果 |
| 2.3.2 18个位点的SNPs和食管癌预后的关系 |
| 2.3.3 18个位点SNPs和食管癌临床表型的关系 |
| 2.3.4 SNPs和食管癌预后的分层分析 |
| 2.3.5 SNPs和食管癌预后的联合分析 |
| 2.4 讨论 |
| 2.4.1 AHDC1和预后的关系 |
| 2.4.2 PPP1R14A和预后的关系 |
| 2.4.3 IRX1和预后的关系 |
| 2.4.4 PES1和预后的关系 |
| 2.4.5 C20orf54和预后的关系 |
| 2.5 结论 |
| 2.6 参考文献 |
| 第三部分 :C20orf54基因在食管癌组织中的不同表达和分析 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.2.1 材料来源 |
| 3.2.2 试剂 |
| 3.2.3 方法 |
| 3.2.4 实验对照 |
| 3.2.5 免疫组化阳性分级标准 |
| 3.2.6 统计学方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 食管癌组织中C20orf54蛋白表达结果 |
| 3.3.2 食管癌变不同浸润程度组织中C20orf54蛋白的表达结果 |
| 3.3.3 食管癌组织中C20orf54蛋白的表达结果与基因型分布差异 |
| 3.3.4 食管癌组织中C20orf54蛋白表达与预后差异 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 3.6 参考文献 |
| 综述 食管癌预后相关因素的研究 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 个人简历 |
| 博士研究生学习期间发表的文章及参加的国际会议 |
| 博士研究生学习期间参加的科研项目 |
| 致谢 |
四、p16蛋白在食管癌中表达的回顾研究（论文参考文献）
- [1]基于DSBs修复蛋白表达构建预测食管鳞癌放化疗预后的列线图模型[D]. 刘维. 西南医科大学, 2020(11)
- [2]肺耐药蛋白及P16蛋白在食管鳞状细胞癌中的表达及临床病理意义[D]. 张立敏. 河北医科大学, 2020(02)
- [3]PD-L1、P16和COX-2蛋白表达对评价宫颈癌患者预后的意义[D]. 朱璘. 苏州大学, 2019(04)
- [4]食管鳞癌组织中TRIM28和p16的表达与临床病理因素的关系[J]. 孙微,刘博,李秀娟,李坤,林媛媛,吕洋,李凤玉. 实用医学杂志, 2018(05)
- [5]P16在淮安地区食管癌中的表达及对预后的影响[D]. 康慢慢. 蚌埠医学院, 2016(02)
- [6]HPV感染与食管鳞癌患者预后关系的临床研究[D]. 曹芳丽. 山东大学, 2014(10)
- [7]食管癌中p16蛋白的研究现状[J]. 潘祖林,刘俊峰. 食管外科电子杂志, 2014(01)
- [8]新疆哈萨克族食管鳞癌早期高相关基因的筛查分析[D]. 陈艳. 新疆医科大学, 2012(05)
- [9]用Western blot方法研究P16蛋白在食管鳞状细胞癌中的表达及临床相关性[D]. 潘祖林. 河北医科大学, 2012(11)
- [10]食管癌预后和单核苷酸多态性的关系[D]. 袁翎. 郑州大学, 2011(12)